RAAS抑制劑在高血壓治療中的地位課件

RAAS抑制劑在高血壓治療中的地位上海長(zhǎng)征醫(yī)院吳宗貴編輯課件Lewingtonetal.Lancet2002;360:1903–13越低越好?

不同收縮壓、舒張壓及年齡人群缺血性心臟病的死亡率收縮壓(SBP)缺血性心臟病的死亡率

(浮動(dòng)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%CI)120 140 160 180 200收縮壓(mmHg)年齡風(fēng)險(xiǎn)80–89歲70–79歲60–69歲50–59歲40–49歲舒張壓(DBP)2561286432168421070 80 90 100 110 120舒張壓(mmHg)年齡風(fēng)險(xiǎn)80–89歲70–79歲60–69歲50–59歲40–49歲缺血性心臟病的死亡率

(浮動(dòng)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%CI)編輯課件何時(shí)開始降壓治療?血壓(mmHg)如果病人有高危因素，即使血壓正常也應(yīng)開始藥物治療編輯課件治療目標(biāo)對(duì)高血壓患者而言，治療的主要目標(biāo)是最大程度地降低長(zhǎng)期心血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)；所有高血壓患者的血壓應(yīng)至少降至140/90mmHg

(收縮壓/舒張壓)以下；如能耐受，還應(yīng)降至更低；需要對(duì)升高的血壓本身以及所有相關(guān)的可逆性危險(xiǎn)因素進(jìn)行治療；編輯課件治療目標(biāo)對(duì)于糖尿病以及高?；驑O高?；颊?/p>

[如有相關(guān)臨床疾病(卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿)的患者]，目標(biāo)血壓應(yīng)至少降至130/80mmHg以下；盡管使用聯(lián)合治療，但達(dá)到SBP<140mmHg可能仍有難度，而達(dá)到SBP<130mmHg則難上加難；對(duì)老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，還應(yīng)考慮其降壓治療的額外難度；編輯課件單藥可以幫助多少患者達(dá)標(biāo)？

編輯課件藥物數(shù)量1234ASCOT研究中氨氯地平的單藥達(dá)標(biāo)率只有15%試驗(yàn)(SBP達(dá)到)Bakrisetal.AmJMed2004;116(5A):30S–8Dahl?fetal.Lancet2005;366:895–906ASCOT-BPLA(136.9mmHg)ALLHAT(138mmHg)IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)UKPDS(144mmHg)ABCD(132mmHg)MDRD(132mmHg)HOT(138mmHg)AASK(128mmHg)需要多少種藥物治療才能達(dá)到收縮壓的目標(biāo)值?編輯課件大多數(shù)患者

需要兩種或兩種以上

的降壓藥物！編輯課件收縮期高血壓患者聯(lián)合治療防止心血管事件ACCOMPLISH試驗(yàn)ACC最新公布編輯課件ACCOMPLISH:一個(gè)全新的高血壓研究傳統(tǒng)的高血壓治療措施:初始單藥治療，若血壓未達(dá)標(biāo)再加藥ACCOMPLISH:對(duì)高血壓高危患者起始就聯(lián)合治療特定的聯(lián)合治療可能帶來(lái)降壓外的靶器官保護(hù)作用編輯課件ACCOMPLISH:試驗(yàn)設(shè)計(jì)JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*β受體阻滯劑；α受體阻滯劑；可樂定;（袢利尿劑）。14天1個(gè)月2個(gè)月5年篩選氨氯地平5mg+

貝那普利20mg隨機(jī)貝那普利40mg+HCTZ12.5mg貝那普利40mg+HCTZ25mg自主增加抗高血壓藥物*3個(gè)月自主增加抗高血壓藥物*氨氯地平5mg+

貝那普利40mg氨氯地平10+

貝那普利40mg貝那普利20mg+HCTZ12.5mg糖尿病或腎功能不全患者用滴定法達(dá)到BP<140/90mmHg;<130/80mmHg1天編輯課件聯(lián)合用藥的基本原理–機(jī)制上都有協(xié)同RAAS阻滯劑與利尿劑/CCB聯(lián)合用藥的基本原理Source:StantonT,etal.JHumHypertens.2002;JamersonK,etal.AmJHypertens.2004++RAAS阻滯劑CCB利尿劑血管內(nèi)容量減少和排Na+血管舒張激活RAAS反射RAAS阻滯劑發(fā)揮作用RAAS阻滯劑編輯課件RAS抑制劑+CCB–對(duì)代謝和炎癥的有利作用RAAS阻滯劑與CCB聯(lián)合用藥CCB對(duì)血糖代謝影響尚不清楚，多數(shù)認(rèn)為為中性與利尿劑和β受體阻滯劑相比，RAAS阻滯劑聯(lián)合CCB降低糖尿病的發(fā)病率RAAS阻滯劑與利尿劑聯(lián)合用藥該組合對(duì)血糖控制有潛在的不利影響利尿劑加RAAS阻滯劑可能抵消單用利尿劑治療引起的代謝紊亂

利尿劑可能會(huì)抵消RAAS阻滯劑的抗炎作用ESH/ESCtaskforce.2007Guidelinesforthemanagementofarterialhypertension.EurHeartJ.2007BakrisG,etal.DiabetesCare.2006RidkerPM,etal.Hypertension.2006編輯課件VALUE:與CCB相比,唯一降低新發(fā)糖尿病的ARB

代文?顯著降低高血壓患者新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病

(%

治療組中病人比例)02468101214纈沙坦為基礎(chǔ)治療組(n=5254)氨氯地平為基礎(chǔ)治療組(n=5168)13.1%16.4%用纈沙坦后風(fēng)險(xiǎn)降低23％1618P<0.0001Lancet.2004編輯課件

改變值代文?組復(fù)代文?組P幾何平均數(shù)

基線

6周中位數(shù)基線

6周中位數(shù)改變（mg/L）中位數(shù)改變（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001研究結(jié)果：代文?顯著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;編輯課件ACCOMPLISH–基本原理RAAS阻滯劑對(duì)NO利用度和血管內(nèi)皮功能發(fā)揮有益的影響RAAS阻滯劑與氨氯地平聯(lián)合用藥對(duì)NO生成有協(xié)同作用3ACCOMPLISH試驗(yàn)用于評(píng)估RAAS阻滯劑與氨氯地平聯(lián)合用藥帶來(lái)的降壓外的血管保護(hù)作用是否會(huì)產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果；4支持ACCOMPLISH基本原理的科學(xué)證據(jù)SchiffrinEL,etal.Circulation.2000ZhangX,etal.Circulation.1998ZhangX,etal.JCardiovasc

Pharmacol.2000JamersonK,etal.AmJHypertens.2004編輯課件代文?增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和釋放，改善內(nèi)皮功能*NG-單甲基-L-精氨酸為一氧化氮合酶抑制劑，可抑制NO合成從而引起血管收縮，刺激動(dòng)脈后如血管收縮程度較正常減弱，說(shuō)明內(nèi)皮功能受損；–0.6–0.4–0.200.2代文80mg

HCTZ25mg安慰劑NG-單甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量變化*(mL/min/100mL)服用氫氯噻嗪治療無(wú)明顯變化–0.6?

(n=20)0.2

(n=20)(n=20)隨機(jī)、雙盲研究，納入60例血膽固醇正常、伴內(nèi)皮功能受損的原發(fā)性高血壓患者Klingbeiletal.AmJHypertens2003;16:123–8?p<0.05vs安慰劑編輯課件代文?明顯減少氧化應(yīng)激反應(yīng)–2.4–2.7–67.2*–57.6丙二醛?含量較基線變化率(%)–15.9代文80mg(n=20)雷米普利

5mg(n=20)多沙唑嗪4mg(n=20)美托洛爾

100mg(n=22)氨氯地平

10mg(n=20)Baykaletal.JHypertens2003;21:1207–11?丙二醛(MDA)：脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物*p<0.001代文vs.基線0–10–20–30–40–50–60–70隨機(jī)入選患者均為1期和2期高血壓，治療3個(gè)月編輯課件ACCOMPLISH-目標(biāo)人群年齡≥55歲SBP≥160mmHg或目前接受降壓治療有心血管或腎病或靶器官損害的證據(jù)編輯課件基線人群特征ACEI/HCTZN=5713(%)CCB/ACEIN=5733(%)性別男性女性3509(61.1)2226(38.8)3436(60.1)2283(39.9)種族高加索人黑人亞洲人其他4789(83.4)699(12.2)27(0.5)220(3.8)4814(84.1)675(11.8)22(0.4)208(3.6)年齡平均(歲)<70≥7068.33407(59.3)2328(40.6)68.43367(58.9)2351(41.1)區(qū)域北歐國(guó)家*

美國(guó)1676(29.2)4059(70.7)1677(29.3)4042(70.7)*丹麥,芬蘭，挪威或瑞典編輯課件ACCOMPLISH人群基線特征50%的患者屬于肥胖平均體重指數(shù)(BMI)為31kg/m2平均LDL101.6mg/dl60%的患者伴有糖尿病僅有37.5%的患者血壓控制到<140/90mmHg編輯課件ACCOMPLISH研究：

在基線時(shí)都接受了明確的藥物治療97%的患者入組前接受降壓治療74%的患者接受2及以上種降壓藥物78%接受ACEI

或ARB92％的患者接受降壓治療1年以上，63％治療5年以上67%服用降脂藥物63%服用抗血小板藥物編輯課件ACCOMPLISH–主要終點(diǎn)心血管發(fā)病率和病死率:心血管死亡非致死性心梗非致死性中風(fēng)因不穩(wěn)定心絞痛入院行冠脈血管成形術(shù)(PCIorCABG)因猝死行復(fù)蘇治療JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A.編輯課件基線控制率37.237.9ACCOMPLISH:初始聯(lián)合治療達(dá)到了罕見

的血壓控制率ACEI/HCTZN=5731控制率(%)CCB/ACEIN=570910203040506070809078.581.7隨訪30個(gè)月時(shí)P<0.001血壓控制是指<140/90mmHg編輯課件血壓結(jié)果–是目前所有研究中血壓

控制率最高的Sources:DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#編輯課件主要終點(diǎn)的KaplanMeier分析累計(jì)事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)風(fēng)險(xiǎn)下降20%第一個(gè)CV事件/死亡出現(xiàn)的時(shí)間(天)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002INTERIMRESULTSMar08編輯課件0.51.02.0主要終點(diǎn)及組成復(fù)合CV發(fā)病率/死亡率心血管死亡率非致死性心梗非致死性中風(fēng)不穩(wěn)定心絞痛入院冠脈血管成形術(shù)因猝死行復(fù)蘇治療主要終點(diǎn)發(fā)生率,基于3/24/2008的統(tǒng)計(jì)分析（意向治療人群）危險(xiǎn)比(95%)利于CCB/ACEI利于0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)INTERIMRESULTSMar08ACEI/HCTZ編輯課件結(jié)論ACCOMPLISH研究通過聯(lián)合治療達(dá)到了罕見的血壓控制率，提供了一種降低無(wú)數(shù)高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的新選擇。ACCOMPLISH研究的結(jié)果提供了初始接受ACEI/CCB聯(lián)合治療的有力證據(jù)，向指南提出的利尿劑為基礎(chǔ)用藥提出了挑戰(zhàn)編輯課件RAAS抑制劑作為聯(lián)合治療中的基石Weir.AmJHypertens1998;11:163S–9*VersuseitherdrugaloneRAAS抑制劑+CCB*

+利尿劑*通過兩種機(jī)制:血壓神經(jīng)激素降壓的協(xié)同糖代謝，炎癥和血管保護(hù)的協(xié)同作用安全性/耐受性的協(xié)同通過兩種機(jī)制鹽/容量神經(jīng)激素降壓的協(xié)同保護(hù)的協(xié)同？可能抵消一部分RAS的保護(hù)作用對(duì)可能副作用的抵消編輯課件最理想的血管保護(hù)早期及更加積極的血壓控制應(yīng)用阻斷RAAS的藥物+編輯課件鈣拮抗劑α受體阻滯劑β受體阻滯劑利尿劑其他聯(lián)合治療的基石-RASS抑制劑ARB=血管緊張素受體阻滯劑CCB=鈣通道阻滯劑RAAS=腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)RAAS抑制劑是高血壓治療的基石Weir.AmJHypertens1998;11:163S–9S Dzau.JHypertens2005;23(Suppl.1):S9–S17

Sicaetal.J

ClinHypertens2002;4:52–7編輯課件代文

豐富的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)1.Pfefferetal.NEnglJMed

2003;349:1893–906;2.Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667–753Juliusetal.Lancet

2004;363:2022–31;4.Ridkeretal.Hypertension

2006;48:73–9試驗(yàn)病人總數(shù)代文VALIANT114,7034,909Val-HeFT25,0102,511VALUE315,2457,649Val-MARC41,6681,668*NAVIGATOR59,1504,576DROP6391391VALIDD7384186JIKEIHEART83,0811,541全部（包括其他試驗(yàn)）>100,0005*836例患者只服用纈沙坦，832例患者服用纈沙坦+HCTZ5.Novartisdataonfile;6.Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921–6;7.Solomon.AmericanCollegeofCardiologyScientificSessions.March25,2007;8.Mochizukietal.Lancet2007;369:1431–9編輯課件VALIANT:唯一證實(shí)能夠挽救心肌梗死后患者生命的ARB臨床研究

代文?可降低心肌梗死高危患者死亡率達(dá)25%死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%編輯課件月無(wú)事件生存率（%）03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00纈沙坦n=185安慰劑n=181代文?顯著降低全因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn)未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組

代文?顯著降低全因病死率和病殘率聯(lián)合終點(diǎn)0657075808590950369121518212427100月無(wú)事件概率(%)纈沙坦安慰劑13.2%

危險(xiǎn)降低**p=0.00944%

危險(xiǎn)降低**p<0.0002心衰治療的里程碑編輯課件*p<0.001vs.160mg（30周vs.4周）代文?160mg，320mg強(qiáng)效降低蛋白尿，優(yōu)異的量效比！代文

160mg

(n=130)代文

320mg

(n=130)代文

640mg

(n=131)30周時(shí)UAER較基線變化率

(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降壓相同的情況下，代文320mg比160mg更顯著降低蛋白尿，說(shuō)明大