細菌性腦膜炎治療指南詳解演示文稿

細菌性腦膜炎治療指南詳解演示文稿當前第1頁\共有36頁\編于星期四\10點（優(yōu)選）細菌性腦膜炎治療指南當前第2頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第3頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第4頁\共有36頁\編于星期四\10點細菌性腦膜炎的初始處理措施INITIALMANAGEMENTAPPROACH對疑為急性細菌性腦膜炎的患者，初始處理措施包括對腦膜炎癥狀的盡早識別、快速診斷以及及時的抗菌治療和輔助治療。Theinitialtreatmentapproachtothepatientwithsuspectedacutebacterialmeningitisdependsonearlyrecognitionofthemeningitissyndrome,rapiddiagnosticevaluation,andemergentantimicrobialandadjunctivetherapy當前第5頁\共有36頁\編于星期四\10點出現(xiàn)如下癥狀和體征時要警惕腦膜炎病史：有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、顱腦外傷或神經(jīng)外科手術等病史。癥狀：頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頸項強直、逐漸出現(xiàn)意識障礙，新生兒及嬰幼兒癲癇。體征：神經(jīng)系統(tǒng)體檢表現(xiàn)為頸項強直、視盤水腫。但局灶性神經(jīng)癥狀較少見。當前第6頁\共有36頁\編于星期四\10點懷疑細菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟懷疑細菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關的疾病，神經(jīng)外科術后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性CSF結果支持細菌性腦膜炎做腰穿是根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結果繼續(xù)治療當前第7頁\共有36頁\編于星期四\10點懷疑細菌性腦膜炎成人患者處理步驟懷疑細菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關的疾病，神經(jīng)外科術后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性CSF結果支持細菌性腦膜炎做腰穿是CSF革蘭染色陽性地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+針對性抗菌治療否是當前第8頁\共有36頁\編于星期四\10點一旦懷疑是急性細菌性腦膜炎，必須及時采血送細菌培養(yǎng)，同時立即做腰穿，看CSF檢查結果是否支持臨床診斷。部分病人，懷疑細菌性腦膜炎，但無法立即執(zhí)行腰穿以幫助診斷（不能取得CSF），醫(yī)生考慮其臨床癥狀與中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷或者引起顱內(nèi)壓升高的其他原因相關，因此腰穿前先做頭部CT檢查。那些先做CT檢查或因其它原因而推遲腰穿的病人，可能會經(jīng)過較長時間才能確診細菌性腦膜炎并開始適當?shù)闹委?。這些病人，在做腰穿前或送去做CT檢查前，應先取血做細菌培養(yǎng)并立即給予抗菌藥物和其它輔助治療。如果病人確實是急性細菌性腦膜炎，延誤治療會使發(fā)生后遺癥和死亡的可能性增加。經(jīng)驗抗菌治療可根據(jù)患者的年齡及其它各種易感因素選擇。腰穿前給予抗菌治療使CSF細菌培養(yǎng)和革蘭氏染色結果陽性率降低，但是治療前的血培養(yǎng)和CSF結果（如升高的白細胞數(shù)，降低的糖濃度，升高的蛋白濃度）將為診斷細菌性腦膜炎提供依據(jù)。當CSF檢查進行后，如果CSF革蘭染色為陽性，那么成年患者即可開始針對性抗感染治療。1月齡以上的細菌性腦膜炎患兒，在等待檢驗結果期間，可經(jīng)驗給予萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟；因為CSF革蘭染色的結果有賴于看涂片的實驗員的專業(yè)經(jīng)驗，有些專家也將這一方案用于成年細菌性腦膜炎患者的經(jīng)驗治療。CSF革蘭染色結果陽性時可能需修改方案，在這2種藥物基礎上聯(lián)合其它藥物，例如，CSF涂片發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌時可聯(lián)合氨芐西林。如果革蘭染色結果是陰性的，則根據(jù)患者的年齡和易感因素選擇給予經(jīng)驗抗菌治療。當前第9頁\共有36頁\編于星期四\10點WhichPatientswithSuspectedBacterialMeningitisShouldUndergoCToftheHeadpriortoLumbarPuncture?顱內(nèi)壓升高的病人，腰穿的并發(fā)癥從輕度不適到發(fā)生有生命危險的腦疝有很多種。腰穿術后，因為移走了部分CSF，腰部CSF壓力一般都會有輕微、短暫的下降。有顱內(nèi)占位性病變的患者，顱內(nèi)壓由上而下呈梯度降低，腰穿可使壓力差加劇并可突然引發(fā)腦疝。這種并發(fā)癥的發(fā)生率還不清楚。過去的一項研究調(diào)查了129例顱內(nèi)壓升高患者腰穿后的結果，在腰穿后48h，1.2%視盤水腫患者發(fā)生不良反應，12%無視盤水腫患者發(fā)生不良反應。把這些數(shù)據(jù)與一項418例視盤水腫患者的回顧分析研究結合起來，作者認為，腰穿后實際嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率遠低于1.2%。另2個研究指出腦疝的發(fā)生率>1%。另外，一項302例嬰幼兒細菌性腦膜炎的研究發(fā)現(xiàn)，腰穿后8h內(nèi)腦疝的發(fā)生率為6%。陣攣性癲癇發(fā)作的病人，應在發(fā)作結束30分鐘后再做腰穿，癲癇持續(xù)時間較長的患者則不能做腰穿，因為癲癇可能與短暫的顱內(nèi)壓升高有關。細菌性腦膜炎患兒在入院前發(fā)生癲癇者將近30%。當前第10頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第11頁\共有36頁\編于星期四\10點CSF送檢的建議和好的做法

Recommendationsandgoodpracticepoints腦脊液應當在采集后立即分析（即<1h）。如果需要存放用于以后檢測，要保存于4–8℃（短期）或－20℃（長期）。只有蛋白成分和RNA（經(jīng)過適當?shù)闹苽洌┛梢栽趦Υ娴哪X脊液中檢測。腦脊液分裝和儲存的建議是：12ml腦脊液應當分裝到3－4個無菌管中。分裝前腦脊液不能沉淀，這很重要。某些病原體，如結核分枝桿菌、真菌或寄生蟲的檢測需要更多腦脊液（10–15ml）。當前第12頁\共有36頁\編于星期四\10點常用腦脊液的檢查項目：進行白細胞計數(shù)、生化檢查、蛋白濃度、CSF抗菌藥物濃度測定。FrequentsamplingofCSFpermitsmeasurementofleukocytesandchemicalparametersandprotectionandquantitationoftherelativepenetrationofantimicrobialagentsintoCSF當前第13頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第14頁\共有36頁\編于星期四\10點哪些特定的CSF診斷試驗可用于確定細菌性腦膜炎致病菌

WhatSpecificCSFDiagnosticTestsShouldBeUsed

toDeterminetheBacterialEtiologyofMeningitis?細菌性腦膜炎的診斷依賴于腰穿后CSF的各項檢查。開放的顱內(nèi)壓一般在200~500mm水柱之間，患急性細菌性腦膜炎的新生兒、嬰幼兒和兒童則略低一些。CSF渾濁，與其含有WBC、RBC、細菌及（或）蛋白質(zhì)相關。未經(jīng)治療的細菌性腦膜炎患者，WBC計數(shù)升高，一般在1000~5000個/mm3范圍內(nèi)，有時這個范圍可能更廣（低于100或高于10000個/mm3）。細菌性腦膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒細胞為主，占80%~95%之間，急性細菌性腦膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴細胞為主（淋巴細胞或單核細胞>50%）。大約50%~60%的病人CSF中糖濃度<40mg/dl；年齡>2個月患兒，其CSF糖濃度與血糖濃度之比≤0.4，診斷細菌性腦膜炎的敏感性為80%，診斷特異性為98%。因為新生兒期CSF糖濃度與血糖濃度比值較高，因此在這組人群中比率≤0.6時定為異常。幾乎所有細菌性腦膜炎患者CSF蛋白濃度都是升高的。未給予抗菌治療的患者其CSF細菌培養(yǎng)結果陽性率為70%~85%，培養(yǎng)鑒定致病菌常需48小時。因此，可以考慮其它快速診斷致病菌的檢測方法。當前第15頁\共有36頁\編于星期四\10點GramstainCSF革蘭氏染色是一種快速、準確鑒別致病菌的方法。社區(qū)獲得性腦膜炎患者檢出致病菌陽性率為60%~90%，特異性為≥97%。細菌革蘭氏染色的檢出與CSF中細菌濃度有關，當濃度≤103菌落形成單元（CFU）/ml時革蘭氏染色陽性率為25%，當濃度為103~105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為60%，當濃度≥105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為97%。通過細菌離心技術，革蘭氏染色細菌發(fā)現(xiàn)率可增高近百倍。革蘭氏染色細菌的檢出率還與致病菌種屬有關：肺炎鏈球菌陽性率90%，流感嗜血桿菌陽性率86%，腦膜炎奈瑟菌陽性率75%，革蘭陰性桿菌陽性率50%，單核細菌增多性李斯德菌陽性率約為1/3。有時CSF革蘭氏染色出現(xiàn)假陽性結果，原因可能是檢驗技師判斷錯誤、試劑污染或腰穿時使用了咬合針（里面有被細菌污染的皮膚碎屑）。但總體來講，這種方法用于診斷細菌性腦膜炎時快速、價格不貴且有很高的特異性。然而，對已經(jīng)使用了抗菌藥的患者，革蘭氏染色的陽性率不到20%。我們推薦，懷疑患者是細菌性腦膜炎時均做CSF革蘭氏染色（A-Ⅲ）。當前第16頁\共有36頁\編于星期四\10點WhatLaboratoryTestingMayBeHelpfulinDistinguishing

BacterialfromViralMeningitis?在一項422例急性細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎分析研究中，當CSF糖濃度<34mg/dl，與血糖之比＜0.23，CSF蛋白濃度>220mg/dl，白細胞計數(shù)＞2000個/mm3或中性粒細胞＞1180個/mm3時，細菌性腦膜炎比病毒性腦膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。當前第17頁\共有36頁\編于星期四\10點HowQuicklyShouldAntimicrobialTherapyBeAdministered

toPatientswithSuspectedBacterialMeningitis?關于細菌性腦膜炎患者抗菌藥物的應用時間與臨床預后的關系，沒有前瞻性臨床研究。倫理不允許在臨床研究中設計這樣的試驗——故意延誤患者的抗菌治療而評估其預后。一些研究結果表明，不良預后與開始抗菌治療前CSF中存在大量抗原或大量微生物有關，給予抗菌治療24小時后CSF中細菌仍未清除是產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的一個高危因素。延誤抗菌治療可能與臨床轉(zhuǎn)歸差有直接關系，在此基礎上，如果醫(yī)生對細菌性腦膜炎患者未能及時診治，可認為醫(yī)生治療失當。當前第18頁\共有36頁\編于星期四\10點多項資料表明，給予抗菌治療阻止病情進一步惡化可改善預后。對于懷疑或已證實的細菌性腦膜炎患者，什么時機給予抗菌治療呢？關鍵在于在患者臨床癥狀惡化到非常嚴重的程度之前給予抗菌治療，否則，即使患者得到了適當?shù)目咕委熞埠茈y完全康復?？傮w來講，細菌性腦膜炎是神經(jīng)病學急癥，一旦診斷考慮是這種疾病，應盡早給予適當?shù)闹委?。當前?9頁\共有36頁\編于星期四\10點WhatSpecificAntimicrobialAgentsShouldBeUsed

inPatientswithSuspectedorProvenBacterialMeningitis?一旦CSF檢查結果支持細菌性腦膜炎，就應開始抗菌治療。CSF革蘭染色確定出致病菌后，給予針對性抗菌治療（見表3）。如前所述，萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟的經(jīng)驗治療，常用于疑為細菌性腦膜炎的嬰幼兒患者，也有些專家推薦用于成人。當腰穿延遲時（如送去做頭部CT的患者），或當革蘭氏染色陰性時，給予經(jīng)驗抗菌治療（見表4）

。不論是針對性治療還是經(jīng)驗治療，當前病原菌對抗菌藥物的敏感性為選擇用藥的重要依據(jù)。開始治療前，必須考慮細菌的耐藥的問題。針對性抗菌藥物和劑量分別見表5和表6。當前第20頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第21頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第22頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第23頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第24頁\共有36頁\編于星期四\10點當前第25頁\共有36頁\編于星期四\10點頭孢菌素類Cephalosporins：三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟）可有效治療細菌性腦膜。B型流感嗜血桿菌腦膜炎患者中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株的出現(xiàn)和對氯霉素耐藥的加重，在等待體外藥敏試驗結果時，推薦使用三代頭孢菌素作為流感嗜血桿菌腦膜炎的經(jīng)驗治療藥物。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，三代頭孢比氯霉素和頭孢呋辛療效更好，并推薦用于治療兒童細菌性腦膜炎（A-1）。對于肺炎球菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎，如果是對青霉素不敏感的菌株（MIC≥0.1ug/ml），也推薦用三代頭孢治療。三代頭孢菌素用于治療需氧革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌或克雷伯菌屬）引起的腦膜炎也很有效，有報道治愈率為78%～94%，與此對比的是以前的治療方法死亡率為40%～90%，其常用藥物包括氨基糖苷類，聯(lián)合或不聯(lián)合氯霉素。因為革蘭陰性桿菌對氨基糖苷類的耐藥趨勢上升，尤其是住院患者，因此體外藥敏實驗結果是指導抗菌治療的關鍵依據(jù)。頭孢他啶在幾項銅綠假單胞菌腦膜炎研究中顯示有效（A-Ⅱ）。四代頭孢菌素——頭孢吡肟治療嬰幼兒和小兒腦膜炎，與頭孢噻肟相比具有相同的療效和安全性。對于腸桿菌屬細菌和銅綠假單胞菌，頭孢吡肟比三代頭孢體外活性更強，臨床用于治療這些細菌引起的腦膜炎已取得成功，是治療細菌性腦膜炎有效的藥物。當前第26頁\共有36頁\編于星期四\10點萬古霉素Vancomycin：有人評估過萬古霉素用于治療耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎的療效。一項致病菌均為對青霉素中敏的肺炎鏈球菌腦膜炎研究中，用萬古霉素治療后有4例失敗。然而在這項研究中萬古霉素的用量（15mg/kg/d）低于標準推薦用量。在此項研究中，其它14例用頭孢曲松治療者無一失敗。同時應用地塞米松使炎癥反應減輕，從而使萬古霉素進入CSF的量減少，可能與治療效果差有關。在這些結果的基礎上，如果致病菌對其它藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等），則不推薦應用萬古霉素。即使對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的細菌，應用萬古霉素時要聯(lián)合一個三代頭孢，不能單獨應用萬古霉素。用萬古霉素治療細菌性腦膜炎時，血漿谷濃度應維持在15～20ng/ml。如果靜脈給藥效果不好，可考慮使用萬古霉素鞘內(nèi)注射。當前第27頁\共有36頁\編于星期四\10點利福平Rifampin：利福平有很好的CSF穿透性，體外對多種腦膜炎致病菌有活性，使其成為治療細菌性腦膜炎的一個重要選擇。但是，利福平單獨應用時會很快產(chǎn)生耐藥性，因此必須和其它抗菌藥聯(lián)合應用。目前，應用利福平治療細菌性腦膜炎的臨床資料很少，但一些權威會應用利福平聯(lián)合三代頭孢，±萬古霉素，來治療對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎。只有當應用其它抗菌藥臨床效果不好或殺菌速度慢，而且致病菌對利福平敏感時，才聯(lián)合利福平。CSF分流術后葡萄球菌感染患者可使用萬古霉素聯(lián)合利福平，尤其是不能拔管的患者。當前第28頁\共有36頁\編于星期四\10點碳青霉烯類Carbapenems：亞胺培南成功治愈2例由對青霉素和頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者和1例不動桿菌屬細菌引起的腦膜炎，但它可誘發(fā)癲癇（在一項小兒細菌性腦膜炎研究中癲癇發(fā)生率為33%），因此有人反對用他治療細菌性腦膜炎。美洛培南體外抗菌譜廣，并且較少引起癲癇，美洛培南的臨床效果和預后顯示與頭孢噻肟或頭孢曲松相似，推薦可作為后者的替代藥物治療細菌性腦膜炎。美洛培南可用于治療對標準治療藥物耐藥的革蘭陰性桿菌腦膜炎，對于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌和高產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細菌（如腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬或沙雷菌屬）引起的腦膜炎，最好使用包括美洛培南的聯(lián)合方案。（A-Ⅲ）當前第29頁\共有36頁\編于星期四\10點氟喹諾酮類Fluoroquinolones：這些藥物（如加替沙星或莫西沙星）只能做為細菌性腦膜炎的替代治療藥物。僅當患兒對標準治療無效時可考慮應用。當前第30頁\共有36頁\編于星期四\10點WhatIstheRoleofAdjunctiveDexamethasoneTherapyin

PatientswithBacterialMeningitis?某些懷疑或證實細菌性腦膜炎的患者，應考慮輔以地塞米松治療。其早期依據(jù)來源于動物感染模型，試驗表明細菌性腦膜炎發(fā)病過程中，蛛網(wǎng)膜下腔的炎癥反應是導致?lián)p傷和死亡的主要因素。炎癥反應的減弱可有效改善細菌性腦膜炎患者病理生理學改變，例如通過炎癥細胞因子介導的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦血流減少、腦血管炎以及神經(jīng)損害等。在這些試驗基礎上，開展了許多臨床試驗來評估細菌性腦膜炎患者輔以地塞米松治療的有效性。試驗在以下幾方面存在差異：1.不是所有試驗都有安慰劑對照；2.應用了不同的抗菌藥（有些不適用于治療細菌性腦膜炎）；3.地塞米松與第一劑抗菌藥給藥間隔不同；4.患者病情的嚴重程度不同。為慎重起見，根據(jù)患者年齡對這些資料進行分析。當前第31頁\共有36頁\編于星期四\10點新生兒Neonates僅1篇已發(fā)表的試驗評估了地塞米松對新生兒細菌性腦膜炎的作用。這個隨機的（但不是安慰劑對照的）試驗對象是52例足月新生兒，在應用第一劑抗菌藥物前10～15分鐘給予地塞米松。治療組死亡率