紫杉醇生產(chǎn)工藝演示文稿

紫杉醇生產(chǎn)工藝演示文稿當前第1頁\共有35頁\編于星期四\10點優(yōu)選紫杉醇生產(chǎn)工藝當前第2頁\共有35頁\編于星期四\10點抗癌藥物需求:

全球每年:

因癌癥死亡的有600余萬另有新診斷的癌癥患者約1000余萬估計現(xiàn)有癌癥患者約4000萬中國每年：

年死亡130萬人新診癌癥患者約160萬人現(xiàn)存癌癥患者總數(shù)600萬人以上紫杉醇生產(chǎn)工藝概述當前第3頁\共有35頁\編于星期四\10點

具有獨特的抗癌機制，作用位點為有絲分裂和細胞周期中至關重要的微管蛋白。紫杉醇能促進微管蛋白聚合而形成穩(wěn)定的微管，并抑制微管的解聚，從而抑制了細胞的有絲分裂，最終導致癌細胞的死亡。

紫杉醇作用機理明確:紫杉醇生產(chǎn)工藝概述當前第4頁\共有35頁\編于星期四\10點6.1.1紫杉醇類藥物紫杉醇生產(chǎn)工藝概述臨床應用

晚期乳腺癌有效率為60%，優(yōu)于其它單種藥的治療效果25%-30%，19942)晚期非小細胞肺癌有效率達31%,19983)對晚期卵巢癌有效率達30%,1992.12,美FDA4)胰腺癌好轉率為29%、頭頸癌44%、胃癌24%當前第5頁\共有35頁\編于星期四\10點6.1.1紫杉醇類藥物三環(huán)二萜類化合物：三個主環(huán)的二萜核和一個苯基異絲氨酸側鏈紫杉醇生產(chǎn)工藝概述紫杉醇與多烯紫杉醇理化性質(zhì)分子式C47H51NO14分子量853.9211個手性中心OH(CH3)3O難溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。當前第6頁\共有35頁\編于星期四\10點6.1.2紫杉醇的生產(chǎn)工藝路線研究？紫杉醇生產(chǎn)工藝概述天然提取工藝路線生物合成工藝化學全合成工藝路線半合成工藝路線當前第7頁\共有35頁\編于星期四\10點紅豆杉與紫杉醇-原料來源問題1)天然提取工藝路線當前第8頁\共有35頁\編于星期四\10點Phyton克服細胞培養(yǎng)過程的各種技術障礙，突破細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇技術，生產(chǎn)過程得到FDA認證；

2002年7月10日--Phyton,Inc.與Bristol-MyersSquibb簽署長期合作協(xié)議用細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇；

2004年6月28日Bristol-MyersSquibb獲總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。2)生物工程方法生產(chǎn)紫杉醇紫杉醇生產(chǎn)工藝概述當前第9頁\共有35頁\編于星期四\10點3)化學全合成（1）Holton路線-線性合成途徑

該路線的策略是A→AB→ABC。（2）Nicoloau路線-會聚式

A環(huán)和C環(huán)→

八元B環(huán)，得到ABC三環(huán)化合物。（3）Danishefsky路線-會聚式

D環(huán)，

與A和C、D環(huán)片段連接，合成八元B環(huán)。

紫杉醇生產(chǎn)工藝概述ABCD反應步驟多達20—25步大量使用手性試劑反應條件極難控制制備成本昂貴具有重要的理論意義，但不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。當前第10頁\共有35頁\編于星期四\10點4)半合成紫杉醇母核：紅豆杉針葉中提取的巴卡亭3（R=Ac）和10-去乙酰基巴卡亭3（10-DAB，R=H）側鏈：化學合成；側鏈：(2R,3S)-3-N--苯甲酰苯異絲氨酸避免了合成紫杉醇復雜的母環(huán)部分紫杉醇生產(chǎn)工藝概述當前第11頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝1、非手性側鏈2、手性側鏈3、側鏈前體物6.2紫杉醇側鏈原料制備工藝當前第12頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝1、非手性側鏈原料:反式肉桂酸缺點:活性側鏈選擇性較差

當前第13頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝

2、手性側鏈原料:2R,3S-苯基異絲氨酸衍生物方法:有雙鍵不對稱氧化法和醛醇反應法

當前第14頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝雙鍵不對稱氧化法合成手性紫杉醇側鏈的路線當前第15頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝醛醇反應法合成手性紫杉醇側鏈的路線

當前第16頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝

3、側鏈前體物原料:環(huán)狀側鏈前體有－內(nèi)酰胺型噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型當前第17頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝β-內(nèi)酰胺型紫杉醇側鏈前體物的合成路線PMP-對甲氧基芐基；CAN-硝酸鈰銨；LDA-二異丙基亞胺鋰當前第18頁\共有35頁\編于星期四\10點6.3.1β-內(nèi)酰胺側鏈前體的制備6.3.2母環(huán)的保護6.3.3紫杉醇的制備6.3紫杉醇半合成工藝過程紫杉醇生產(chǎn)工藝半合成工藝當前第19頁\共有35頁\編于星期四\10點1、乙?；Ｂ鹊闹苽洌呼然宜幔阂阴Ｂ龋憾讈嗧浚?：3：3第一步：60℃；第二步：70℃紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控β-內(nèi)酰胺側鏈前體制備的質(zhì)量控制當前第20頁\共有35頁\編于星期四\10點在甲醇中混合、攪拌，室溫下反應4h。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控2、N-苯亞甲基-4-甲氧基苯胺（亞胺）的制備當前第21頁\共有35頁\編于星期四\10點3、基礎四元環(huán)的合成紫杉醇生產(chǎn)工藝cis-1-對甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮投料比：亞胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺為1:2:3，條件：低溫（<-20℃），反應8－10h。環(huán)加成產(chǎn)物為單一順式或反式異構體，產(chǎn)物的立體構型取決于亞胺上取代基的類型。取代基為芳基、芳雜環(huán)、共軛烯烴時，環(huán)加成產(chǎn)物為順式。當前第22頁\共有35頁\編于星期四\10點氧化四元環(huán)(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成4、氧化四元環(huán)與水解四元環(huán)的制備氧化反應：投料比為基礎四元環(huán):硝酸鈰銨為1:5（質(zhì)量比）。當前第23頁\共有35頁\編于星期四\10點水解反應：投料比為氧化四元環(huán):硝酸鈰銨為1:3（摩爾比），溶劑為飽和碳酸氫鈉-甲醇溶液。室溫下反應。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控水解四元環(huán)(cis-3-羥基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成當前第24頁\共有35頁\編于星期四\10點分離純化方法對收率的影響。碳酸鈉、飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯重結晶。水、飽和亞硫酸氫鈉溶液和飽和碳酸氫鈉洗滌，旋轉蒸發(fā)，得到白色固體，用乙酸乙酯-正己烷重結晶。第一種方法堿用量較大，產(chǎn)品損失重，時間長，萃取液變黑，影響收率。第二種方法，洗滌較少，簡化操作，提高收率，產(chǎn)品晶型和純度較理想。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控當前第25頁\共有35頁\編于星期四\10點硅化四元環(huán)(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成5、硅化四元環(huán)的制備投料比：水解四元環(huán):三乙基氯硅烷為180:250，室溫下反應8－12h。

保持反應體系的單一性，防止其它具有較強酸性或親電性試劑的介入。反應所需的各種試劑都要經(jīng)過嚴格的處理，除去其中所含水分和醇類，只有這樣才能保證較高的收率。當前第26頁\共有35頁\編于星期四\10點投料比：四元環(huán):苯甲酰氯:三乙胺為2:1:2。室溫下反應8~12h。必須不斷除去反應中生成的HCl，以防止其與亞氨基生成鹽，加入了三乙胺來中和生成的HCl。必須要保證整個反應體系的單一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物質(zhì)。反應時可加入過量的PhCOCl以保證3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全轉化。6、對接四元環(huán)的制備紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控對接四元環(huán)(cis-1-苯甲?；?3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成當前第27頁\共有35頁\編于星期四\10點巴卡亭III（BaccatinIII）的保護以Et3Si作為巴卡亭III的7-羥基保護基；以吡啶為溶劑；巴卡亭III與三乙基氯硅烷的摩爾比為1:40BaccatinIIIOHOAcOHOOOOHOOCH3OPhEt3SiCl/PyOHOAcOHOOOOTESOOCH3OPh7-TES-BaccatinIII6.3.2母環(huán)的保護當前第28頁\共有35頁\編于星期四\10點巴卡亭III的保護：選擇性保護母環(huán)7-OH、10-OH，使側鏈與13-OH反應，合成過程關鍵步驟。三乙基氯硅烷為保護劑，得到單一的反應產(chǎn)物。投料配比及反應時間有很大的影響：巴卡亭III與三乙基氯硅烷為1:20，24h以內(nèi)無產(chǎn)物。投料比為1:30，24h，得到產(chǎn)物，但仍有大部分巴卡亭III未反應。投料配比為1:40，反應時間60h，巴卡亭III完全轉化為產(chǎn)物7-三乙基硅巴卡亭III。

母環(huán)原料保護的質(zhì)量控制紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控當前第29頁\共有35頁\編于星期四\10點10-去乙?；涂ㄍII(10-DAB)的保護OHO18HOC6H5COOHOOOCOCH3HO71310116171214245689111531920(1)Et3SiCl(2)AcCl硅化反應：ClSi(C2H5)3:10－DAB=40:1惰性氣體保護下反應10小時。乙?；磻磻獪囟?℃。收率：72%當前第30頁\共有35頁\編于星期四\10點紫杉醇合成——對接反應選擇堿；堿的用量：核:側鏈:堿=1:5:2.5；嚴格無水無氧；反應溫度：－40℃。NPhOTESOPhOAOHOcOHOOOOTESOOCH3OPh當前第31頁\共有35頁\編于星期四\10點2′-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制備：該反應對水和氧極其敏感，在惰性氣體保護下進行，嚴格無水無氧操作。反應原料和溶劑要經(jīng)嚴格的無水處理。四氫呋喃容易吸水，四元環(huán)溶于四氫呋喃時也必須在惰性氣體保護下進行操作。正丁基鋰用量很關鍵。近3倍量時破壞四元環(huán)。溫度控制很關鍵，低于-45℃不能反應。但亦不能過高，溫度高于-20℃時母環(huán)降解。6.3.4紫杉醇的制備的質(zhì)量控制紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控當前第32頁\共有35頁\編于星期四\10點乙腈和吡啶混合液；加入氫氟酸；0℃反應8小時，然后室溫反應10小時。OHOAcOOOOTESNHPhOOOOTESOOCH3OPh紫杉醇合成——水解反應當前第33頁\共有35頁\編于星期四\10點在后處理時，有機相應迅速處理，嚴格控制蒸除溶劑過程中溫度，高溫會導致紫杉醇降解，極大地影響產(chǎn)品的收率。用柱層析和重結晶方法進行純化。柱層析中常用硅膠做層析材料，用二氯甲烷