細胞凋亡信號通路詳細資料與總結(jié)

生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞凋亡信號通路當(dāng)前第1頁\共有20頁\編于星期四\21點（1）Caspase蛋白（2）線粒體凋亡通路（3）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路（4）p53蛋白（5）Bcl-2家族蛋白當(dāng)前第2頁\共有20頁\編于星期四\21點電子云密度大，黑當(dāng)前第3頁\共有20頁\編于星期四\21點細胞凋亡的途徑主要有兩條★一條是通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase★一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase當(dāng)前第4頁\共有20頁\編于星期四\21點Caspase家族與凋亡1、Caspase家族

Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；②裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease

），方便起見稱之為凋亡酶；③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。當(dāng)前第5頁\共有20頁\編于星期四\21點caspase超家族成員及其相應(yīng)底物當(dāng)前第6頁\共有20頁\編于星期四\21點★啟動者（initiator）：如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7?！飯?zhí)行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；細胞中還具有caspase的抑制因子，稱為IAPs（inhibitorsofapoptosisproteins），屬于一個龐大的蛋白家族。它們能通過BIR結(jié)構(gòu)域（baculovirusIAPrepeatsdomain）與caspase結(jié)合，抑制其活性，如XIAP。Bcl-2家族，結(jié)合抑制。當(dāng)前第7頁\共有20頁\編于星期四\21點Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活依賴于其他的Caspase在它的天冬氨酸位點裂解活化或自身活化。

Caspase-8自剪切活化，激活Caspase-3，Caspase-7成為凋亡的執(zhí)行者。

Caspase-3激活Caspase-6。

Caspase可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。

Caspase還可降解CAD的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出CAD，CAD進入細胞核降解DNA。CAD為caspase-activatedDnase（脫氧核苷酸酶），存在于胞質(zhì)中。當(dāng)前第8頁\共有20頁\編于星期四\21點細胞色素釋放引起的凋亡（線粒體凋亡通路）當(dāng)前第9頁\共有20頁\編于星期四\21點死亡受體凋亡通路fas

又稱作APO-1，TNFR（腫瘤壞死因子受體）和NGF受體家族。

1993年人白細胞分型國際會議統(tǒng)一命名為CD95。

Fas蛋白（受體）與Fas配體組成Fas系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細胞走向凋亡。當(dāng)前第10頁\共有20頁\編于星期四\21點Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Deathdomain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細胞凋亡。=TNFfas

又稱作APO-1，屬TNF腫瘤壞死因子受體和NGF受體家族。

1993年人白細胞分型國際會議統(tǒng)一命名為CD95。

Fas蛋白（受體）與Fas配體組成Fas系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細胞走向凋亡。當(dāng)前第11頁\共有20頁\編于星期四\21點當(dāng)前第12頁\共有20頁\編于星期四\21點當(dāng)前第13頁\共有20頁\編于星期四\21點Bcl-2家族◆Bcl-2是一種原癌基因，名稱來源于B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)?！?/p>

bcl-2

蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中?！鬊cl-2家族成員都含有1-4個Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4），并且通常羧基末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域(transmembraneregion，TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域?！舾鶕?jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類：

-----抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；

-----促進凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結(jié)構(gòu)，如Bid、Bad、PUMA。當(dāng)前第14頁\共有20頁\編于星期四\21點BCL-2家族成員當(dāng)前第15頁\共有20頁\編于星期四\21點Bcl-2家族

引自KatjaC.Zimmermann等2001當(dāng)前第16頁\共有20頁\編于星期四\21點◆當(dāng)Caspase8活化后，它一方面作用Procaspase3，另一方面使Bid裂解成2個片段，其中含BH3結(jié)構(gòu)域的C-端片段被運送到線粒體，與Bcl-2/Bax的BH3結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物，導(dǎo)致Cytc釋放。Cytc與胞質(zhì)中Ced4同源物Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子apoptosisproteaseactivatingfactor）結(jié)合并活A(yù)paf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起細胞凋亡。當(dāng)前第17頁\共有20頁\編于星期四\21點p53p53是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在G期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細胞增殖，直到DNA修復(fù)完成。如果DNA不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其調(diào)亡。在依賴P53蛋白的細胞凋亡中，P53蛋白能特異地抑制Bcl-2的表達，但對Bax的表