精細有機合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計第五章

精細有機合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計第五章第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第五章?；磻?yīng)

在有機化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳香族?；姆磻?yīng)稱為?；磻?yīng)。RCOZ為?；瘎?，Z代表X、OCOR、OH、OR`、NHR`等，GH為被?；?，G代表ArNH、R`NH、R`O、Ar等。第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1N-?；磻?yīng)N-酰化是胺類化合物與?；瘎┓磻?yīng)，在氨基的氮原子上引入?；蔀轷０费苌?，是有機合成中一種重要的方法。

常用的?；瘎┯恤人?、羧酸酐、酰氯、酯以及烯酮類化合物。

胺類的?；磻?yīng)有兩種目的：一種是將酰基保留在最終產(chǎn)物中；另一種是為了保護氨基。第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一(1)羧酸例如甲酸、乙酸、草酸等。(2)酸酐例如乙酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐以及二氧化碳(碳酸酐)和一氧化碳(甲酸酐)等。(3)酰氯如光氣(碳酸二酰氯)、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等。某些酰氯不易制成工業(yè)品，這時可用亞硫酰氯在無水介質(zhì)中作?；瘎?，其副產(chǎn)物都是氣體，易分離。最常用的酰化劑主要有：第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一(4)羧酸酯例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等。(5)酰胺例如尿素、N,N’-二甲基甲酰胺等。(6)其它例如雙乙烯酮、二硫化碳等。第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.1N-酰化反應(yīng)歷程Z=OH，OCOR，Cl或OR第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一N-?；磻?yīng)的難易，與胺類化合物和酰化劑的反應(yīng)活性，以及空間效應(yīng)都有密切的關(guān)系，氨基氮原子上的電子云密度愈大，空間阻礙愈小，則反應(yīng)活性愈強。伯胺>仲胺脂肪胺>芳香胺在芳香胺類化合物中，芳環(huán)上有給電子取代基時，反應(yīng)活性增加，反之，有吸電子基團時，反應(yīng)活性下降。第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一?；磻?yīng)活性大小：羧酸<酸酐<酰氯芳香族酰氯的反應(yīng)活性較脂肪族酰氯為低。第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.2用羧酸的?；?/p>

由于羧酸的酰化能力較弱，一般只適用于堿性較強的胺類進行?；?。為了平衡向右移，通常取過量的羧酸，或者同時移去反應(yīng)生成的水。移去反應(yīng)生成水的方法是在反應(yīng)中加入甲苯或二甲苯進行共沸蒸餾，脫出水分。也可用化學(xué)脫水劑移去反應(yīng)生成的水，如五氧化磷、三氯氧磷、三氯化磷等。第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一1.高溫熔融脫水?；ù朔捎糜诜€(wěn)定銨鹽的脫水。例如，向冰醋酸中通入氨氣生成乙酸銨，然后逐漸加熱到180~220℃進行脫水，即得到乙酰胺。用同樣方法可制得丙酰胺。此法也可用于高沸點羧酸和胺類的酰化。例如苯甲酸和苯胺逐漸加熱到225℃進行脫水可制得N-苯甲酰苯胺。脫水的方法主要有以下幾種：第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

此法主要用于乙酸與芳胺的N-酰化。例如，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用精餾法先蒸出含水稀乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得到N-乙酰苯胺。用類似的方法可制得鄰甲基乙酰苯胺、對甲基乙酰苯胺、對甲氧基乙酰苯胺等中間體。2.反應(yīng)精餾脫水?；ǖ谑豁摚擦豁?，編輯于2023年，星期一

此法主要用于甲酸(沸點100.8℃)與芳胺的N-?；磻?yīng)。因為甲酸和水的沸點非常接近，不能用一般精餾法分離，所以必須加入甲苯、二甲苯等惰性溶劑，并用共沸蒸餾法蒸出反應(yīng)生成的水。用此法可制得N-甲酰苯胺、N-甲基-N-甲酰苯胺等中間體。應(yīng)該指出，有些?；^程在高溫時容易生成焦油物，使產(chǎn)品顏色變深，而且用羧酸不易?；耆榱撕喕に囘^程，常常不使用羧酸，而使用價格較貴的酸酐或酰氯作?；瘎?。3.溶劑共沸蒸餾脫水?；ǖ谑摚擦豁?，編輯于2023年，星期一

為了加速N-酰化反應(yīng)，有時需加入少量的強酸作為催化劑。第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

關(guān)于強酸的催化作用，也有人認為是幫助酰化劑中的脫離基Z的消除形成?；茧x子，從而增大?；瘎┑姆磻?yīng)活性。第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一用于N-?；聂人嶂饕羌姿峄蛞宜?。第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2-羥基-3-萘甲酸(簡稱2，3-酸)和苯胺或其衍生物進行N-?；傻玫揭幌盗猩?，用于制備冰染染料。這類酰化反應(yīng)的通式為：例：第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

反應(yīng)中的2,3-酸是很弱的?；瘎?，它與芳胺的?；^程是在三氯化磷存在下進行的。按反應(yīng)時2,3-酸的形態(tài)可分為酸式法及鈉鹽法兩種。(1)酸式法?；目偡磻?yīng)式第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

這種酰化反應(yīng)實際可能按兩種途徑完成，一種可能是三氯化磷先與2,3-酸生成酰氯，然后再與芳胺發(fā)生?；磻?yīng)。第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

另一種可能是三氯化磷先與芳胺生成磷氮化合物，然后再與2,3-酸作用。第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）鈉鹽法

2,3-酸在氯苯中與堿先中和生成2,3-酸鈉鹽，蒸出部分氯苯帶走反應(yīng)生成的水，然后再與芳胺及三氯化磷完成?；磻?yīng)。第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.3用羧酸酐的N-?；?/p>

反應(yīng)時沒有水生成，因此是不可逆的。酸酐的酰化活性較羧酸為強，除了用于酰化脂肪族或芳香族伯胺外，還能用于較難?；陌贰Ｈ缰侔?、以及芳環(huán)上含有吸電子基團的芳胺類。最常用的酸酐是乙酐。第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

乙酐在室溫下的水解速度很慢，因此對于反應(yīng)活性較高的胺類，在室溫下用乙酐進行?；瘯r，反應(yīng)可在水介質(zhì)中進行，因為酰化反應(yīng)的速度大于乙酐水解反應(yīng)的速度。第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

如，從間苯二胺單鹽酸鹽的水溶液制間氨基-N-乙酰苯胺鹽。第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.4用酰氯的N-?；?/p>

這類反應(yīng)是不可逆的。酰氯是比相應(yīng)的酸酐更活潑的酰化劑。許多酰氯比相應(yīng)的酸酐容易制備，因此常常用酰氯作?；瘎?。最常用的酰氯有長碳鏈脂肪酸的酰氯、芳羧酸氯、芳磺酰氯、光氣和三聚氯氰等。第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

酰氯都是相當活潑的?；瘎溆米钜话阒恍枰陨猿^理論量即可。酰化的溫度也不需要太高，有時甚至要在0℃或更低的溫度下反應(yīng)。由于?；a(chǎn)物常常是固態(tài)的，用酰氯的N-?；磻?yīng)必須在適當?shù)慕橘|(zhì)中進行。如果酰氯的N-酰化速度比酰氯的水解速度快得多，反應(yīng)可在水介質(zhì)中進行。如果酰氯較易水解，就需要使用惰性有機溶劑，例如苯、甲苯、氯苯、醋酸、氯仿、二氯乙烷等。第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（1）用脂肪羧酸酰氯?；诙?，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）用芳羧酸酰氯及芳磺酰氯?；诙唔?，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

利用光氣作為?；瘎?，主要來合成脲衍生物及異氰酸酯。（3）用光氣酰化第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.5用其他?；瘎┑腘-?；?）用二乙烯酮?；?/p>

二乙烯酮的工業(yè)制法是由乙酸在高溫（800oC)下裂解生成乙烯酮，然后再進行二聚而成，乙烯酮與胺的作用，比與羥基化合物的作用快的多，因此可以在羥基存在下使氨基選擇性?；?。乙酰乙酰芳胺第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）用三聚氯氰?；?/p>

三聚氰酰氯是三聚氰酸的三酰氯。在三聚氰酰氯分子中，三個氯原于依次與胺或氨的反應(yīng)活性是不同的。三聚氰酰氯本身相當活潑，一?；瘯r要在0℃左右進行。在三氯苯環(huán)上引入一個給電子的氨基后，另外兩個氯原子的反應(yīng)活性下降，所以選擇合適的反應(yīng)溫度和水介質(zhì)的pH值，可以制得一?；?、二?；锘蛉；铩５谌豁?，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.6N-?；磻?yīng)終點

在芳胺的酰化產(chǎn)物中，未反應(yīng)的芳胺能夠發(fā)生重氮化，而酰化物則不能。利用這一特性可在濾紙上作滲圈試驗，定性檢查?；K點。此外利用重氮化方法還可以進行定量測定，用標準亞硝酸鈉溶液滴定末反應(yīng)的芳胺控制其含量在0.5%以下。第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.1.7?；乃怩；乃夥€(wěn)定性：PhCO->CH3CO->HCO-第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2C-酰化反應(yīng)C-酰化是在芳環(huán)上引入?；?，制備芳酮或芳醛的反應(yīng)過程，它是以酰鹵或酸酐為?；瘎瑢Ψ辑h(huán)進行親電取代的反應(yīng)，屬于F-C反應(yīng)中的重要一類。第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.1C-酰化反應(yīng)歷程第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

不管是那一種反應(yīng)歷程，生成的芳酮總是和AlCl3形成1：1的絡(luò)合物。因為絡(luò)合物中的AlCl3不能再起催化作用，所以每摩爾酰氯在理論上要消耗1molAlCl3。實際上要過量10~50%。第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一當用酸酐作酰化劑時，它首先與AlCl3作用生成酰氯。酸酐參與?；磻?yīng)，理論上需消耗2摩爾三氯化鋁。第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.2影響因素5.2.2.1被?；锏慕Y(jié)構(gòu)

當芳環(huán)上有給電子基時，?；磻?yīng)就容易進行。因為?；牧Ⅲw位阻比較大，所以?；饕鼗蛲耆剡M入芳環(huán)上已有取代基的對位。當對位被占據(jù)時，則進入鄰位。氨基雖然也是活化基，但是它容易同時發(fā)生N-?；?，因此在C-酰化以前應(yīng)該先對氨基進行過渡性N-?；右员Ｗo。第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

當芳環(huán)上有吸電子基時，?；磻?yīng)就較難進行。因此，在芳環(huán)引入一個?；?，芳環(huán)被鈍化不易發(fā)生多酰化、脫?；头肿又嘏诺雀狈磻?yīng)。所以C-酰化的收率可以很高。第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.2.2?；瘎┑慕Y(jié)構(gòu)酰鹵>酸酐>羧酸RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.2.3催化劑

路易斯酸，AlBr3催化活性較好。但最常用的強催化劑是無水三氯化鋁。它的優(yōu)點是價廉易得，催化活性高，技術(shù)成熟。缺點是產(chǎn)生大量含鋁鹽廢液，對于活潑的芳香族化合物在C-?；瘯r容易引起副反應(yīng)。

質(zhì)子酸，HF催化活性較好。第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.2.4溶劑

在Friedel-Crafts反應(yīng)中，芳酮-AlCl3絡(luò)合物大都是固體或粘稠的液體，為了使反應(yīng)物具有良好的流動性，常常需要使用有機溶劑。1.用過量的低沸點芳烴作溶劑例如在由鄰苯二甲酸酐與苯制鄰苯甲?；郊姿釙r，可用量6～7倍的苯作溶劑，因為苯易于回收利用。第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.用過量的酸化劑作溶劑例如3，5-二甲基叔丁苯在用乙酐?；瘯r可以用冰醋酸作溶劑。3.另外加入適當?shù)娜軇?/p>

常用的有機溶劑有硝基苯、二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳和石油醚等。

硝基苯能與AlCl3形成絡(luò)合物，該絡(luò)合物易溶于硝基苯而呈均相。但其活性低，只用于對AlCl3催化作用敏感的反應(yīng)。

二硫化碳不能溶解AlCl3，是非均相反應(yīng)。且二硫化碳不穩(wěn)定，常含有其他硫化物而有惡臭，因此只用于需要溫和條件的情況。二氯乙烷雖然不能溶解AlCl3，但是能溶解酰氯與AlCl3的絡(luò)合物，因此是均相反應(yīng)。但應(yīng)該注意在較高溫度下，它可能會參與芳環(huán)上的取代反應(yīng)。石油醚也不能溶解AlCl3，但是它相當穩(wěn)定，可用作由異丁苯與乙酰氯制對異丁基苯乙酮的溶劑。溶劑還會影響酰基進入芳環(huán)的位置。

第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.3用酰氯的C-?；疌-酰化反應(yīng)生成的芳酮與三氯化鋁的絡(luò)合物需用水分解，才能分離出芳酮。水解時要釋放較大熱量，故?；a(chǎn)物放入水中階段特別小心，避免局部過熱。第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

脂肪族酰鹵中烴基的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)影響較大，當酰基的α-碳原子是叔碳時，容易在AlCl3作用下形成叔碳正離子而使反應(yīng)所得產(chǎn)物主要是烷基化物。第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.4用羧酸酐的C-酰化用二元酸酐進行苯環(huán)的C-?；且活愔匾姆磻?yīng)。第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一Clemmensen還原羧酸的C烷基化第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一5.2.5用其他?；瘎┑腃-酰化

由于含有羥基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基的芳香族化合物都比較活潑，為了避免C-?；瘯r發(fā)生副反應(yīng)。通常選用溫和的催化劑，例如無水氯化鋅，有時也選用聚磷酸。第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一Hoesch反應(yīng)（間接?；?/p>