計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)重點(diǎn)

第一章藥物研發(fā)二期有雙盲實(shí)驗(yàn)，三期之后藥物可以上市新藥研發(fā)特點(diǎn):費(fèi)用大，投入高，時(shí)間長(zhǎng)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)（1）指導(dǎo)有目的地開發(fā)新藥，減少盲目性和偶然性。（2）加快研制新藥速度，節(jié)省人力、物力和財(cái)力。（3）為研究者提供理論思維形象化的表達(dá)，直觀設(shè)計(jì)，理解和解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（4）只是輔助性工具，仍需研究者的經(jīng)驗(yàn)判斷和指導(dǎo)。4、什么是先導(dǎo)化合物？在創(chuàng)新藥研究過(guò)程中，大量合成的有機(jī)化合物和分離得到的天然產(chǎn)物有效成分，經(jīng)過(guò)有效的藥理模型進(jìn)行隨機(jī)篩選，從而發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步開發(fā)價(jià)值的化合物，稱之為先導(dǎo)化合物。5、藥物的研發(fā)流程包括哪些步驟？（I,II,III,IV期都干了什么）第二章鍵長(zhǎng)：分子中兩個(gè)成鍵原子核之間的距離。鍵角：在多原子分子中，兩個(gè)或者兩個(gè)以上的原子與其他原子在成鍵以后，鍵與鍵之間的夾角。鍵的極性：（1）非極性共價(jià)鍵：兩個(gè)相同原子組成的共價(jià)鍵。（2）極性共價(jià)鍵：兩個(gè)不相同原子組成的共價(jià)鍵，4.藥物成鹽的主要作用（1）產(chǎn)生較理想的藥理作用（2）調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)腜H值（3）使藥物有良好的溶解性（4）降低藥物對(duì)機(jī)體的刺激性5.手性一詞指一個(gè)物體與其鏡像不重合6.會(huì)畫手性R/S命名法（會(huì)判斷RS）按次序規(guī)則將手性碳原子上的四個(gè)基團(tuán)排序。（2）把排序最小的基團(tuán)放在離觀察者眼睛最遠(yuǎn)的位置，觀察其余三個(gè)基團(tuán)由大→中→小的順序，若是順時(shí)針?lè)较?，則其構(gòu)型為R，若是反時(shí)針?lè)较?，則構(gòu)型為S。次序規(guī)則：原子序數(shù)大者優(yōu)先，同位素者以質(zhì)量大為優(yōu)先；第一原子相同，則比較第二個(gè)原子，余類推；不飽和鍵視為兩個(gè)或三個(gè)單鍵；藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外毒性避免策略避免警戒結(jié)構(gòu)出現(xiàn)提供較警戒結(jié)構(gòu)更易代謝的基因減小藥物劑量堵塞活性位點(diǎn)，利用鹵代素取代10.藥物代謝的意義當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。11.藥物代謝反應(yīng)對(duì)藥物活性的影響：由活性藥物轉(zhuǎn)化成無(wú)活性代謝物由無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)化成活性代謝物由活性藥物轉(zhuǎn)化成仍有活性的代謝物由無(wú)毒性或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化成毒性代謝物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用官能團(tuán)化反應(yīng)類型氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)藥物在體內(nèi)通過(guò)氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化后，與內(nèi)源性物質(zhì)如葡糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸或谷胱甘肽等結(jié)合，生成水溶性的、無(wú)藥理作用的產(chǎn)物，從尿液（分子量<300）或膽汁排出體外，這一過(guò)程稱為結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)類型 與葡糖醛酸的結(jié)合、與硫酸基結(jié)合、與氨基酸的結(jié)合、與谷胱甘肽的結(jié)合、乙?；磻?yīng)、甲基化反應(yīng)第三章生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征與共性具有多種單體的共聚物具有多層次結(jié)構(gòu)生物大分子結(jié)構(gòu)的可變性生物大分子功能方面的特征與共性作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào)藥物靶點(diǎn)分類受體（G蛋白偶連受體）、酶、離子通道、核酸、其他氨基酸有無(wú)數(shù)種，天然氨基酸有200-300種，在生物體內(nèi)的氨基酸有20多種藥物進(jìn)行糖基化的主要作用：增加藥物的溶解性調(diào)節(jié)藥物的血漿半衰期提高藥物的結(jié)合特異性改變母體藥物的藥理活性為什么蛋白質(zhì)是有手性的？組成蛋白的基本結(jié)構(gòu)單元有手性第五章化學(xué)信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)是近幾年發(fā)展起來(lái)的一個(gè)新的化學(xué)分支，它利用計(jì)算機(jī)技術(shù)和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，對(duì)化學(xué)信息進(jìn)行表示、管理、分析、模擬和傳播，以實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享，揭示化學(xué)信息的實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系，促進(jìn)化學(xué)學(xué)科的知識(shí)創(chuàng)新mol2文件寫出二維化學(xué)結(jié)構(gòu)式SMILES文件存儲(chǔ)的優(yōu)點(diǎn)（1）高度濃縮和簡(jiǎn)潔地表達(dá)化學(xué)結(jié)構(gòu)信息（2）快速數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換格式，支持立體結(jié)構(gòu)和反應(yīng)編碼（3）靈活易學(xué)，不依賴于軟件和硬件（4）在全球得到廣泛應(yīng)用SMILES的基本規(guī)則①原子由各自的原子符號(hào)表示；有歧義的雙字母符號(hào)必須寫在方括弧內(nèi)；如：[Fe＋2]或[Fe++]表示Fe2+②氫原子自動(dòng)地添加直至自由價(jià)飽和而被省略（簡(jiǎn)單的氫連接）；如：C表示CH4③相鄰的原子表示彼此相連；用“.”表示原子間或分子各部分之間沒有聯(lián)結(jié)，各部分的排列是隨意的；如：CO表示H3COH；[Na+].[OH-]表示NaOH④雙鍵和三鍵分別用“＝”和“#”表示；單鍵和芳香鍵可以省略；如：C=C表示H2C=CH2；C#C表示HC≡CH；O=CO表示HCOOH⑤分支用小括弧表示；如：CC(=O)O表示⑥環(huán)通過(guò)在兩個(gè)原子之間的斷環(huán)來(lái)描述，用分配的同一數(shù)字來(lái)表示“斷開”環(huán)的“閉合”，不同的數(shù)字代表不同的環(huán)。C1CCCCC1表示用小寫字母表示芳香結(jié)構(gòu)中的原子在芳香結(jié)構(gòu)中的N原子上連接有一個(gè)H原子，需要用[nH]表示用“/”和“\”表示雙鍵兩端的順?lè)唇Y(jié)構(gòu)用@和@@表示手性結(jié)構(gòu)（@是逆時(shí)針，@@是順時(shí)針）會(huì)寫結(jié)構(gòu)的SMILES格式如 C1CNCCC1 O=C1OCCCC1本章重點(diǎn)介紹的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有哪些？mol2文件存儲(chǔ)格式的規(guī)則是怎樣的？（我隨便寫的）分為@<TRIPOS>MOLECULE：包含分子名字、分子量、分子類型@<TRIPOS>ATOM：包含原子順序、原子名稱、原子對(duì)應(yīng)坐標(biāo)@<TRIPOS>BOND：包含4列，里面有原子的連接順序，第一列為序號(hào)，第二列為第一個(gè)原子，第三列為第二個(gè)原子，第四列為原子間鍵的類型，1為單鍵，2為雙鍵。深度優(yōu)先搜索和廣度優(yōu)先搜索第四章同源模建的概念同源模建也稱為比較模建法或基于知識(shí)的預(yù)測(cè)方法，其基本假設(shè)是序列的同源性決定了三維結(jié)構(gòu)的同源性，一個(gè)未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子（目標(biāo)蛋白）的結(jié)構(gòu)是可以通過(guò)與之序列同源且結(jié)構(gòu)已知的蛋白質(zhì)（參考蛋白）來(lái)進(jìn)行預(yù)測(cè)的。同源模建的步驟同源蛋白的搜索參考蛋白結(jié)構(gòu)保守區(qū)（SCRs）的確定序列比對(duì)模型構(gòu)建模型的優(yōu)化和修正模型的合理性評(píng)價(jià)同源模建方法的局限性（1）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中可供作參考的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很有限。（2）序列相似性很低的時(shí)候，就無(wú)法預(yù)測(cè)目標(biāo)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)或是預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)可信度很低。（3）不能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)可能產(chǎn)生的新折疊（4）所得到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型，通常含有一些不合理的原子間接觸，需要對(duì)模型進(jìn)行分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)的處理，消除模型中不合理的接觸（5）模型中有些鍵長(zhǎng)、鍵角和二面角也有可能不合理，也需要檢查評(píng)估?？赡軙?huì)計(jì)算兩條序列的相似性（BLOSUM62）查表，加和，比較折疊識(shí)別原理折疊識(shí)別的原理為，把目標(biāo)序列和已知的結(jié)構(gòu)進(jìn)行匹配，找出一種或幾種匹配最好的結(jié)構(gòu)作為未知蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)。這種計(jì)算序列與結(jié)構(gòu)之間的排序過(guò)程也稱為Threading算法或穿線法。Threading方法的局限性這種方法的局限性在于它假設(shè)蛋白質(zhì)折疊類型是有限的，所以只有未知蛋白質(zhì)和已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的時(shí)候，才有可能預(yù)測(cè)出未知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。如未知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是現(xiàn)在還沒有出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類型時(shí)，這種方法將不再適用。從頭預(yù)測(cè)思想這種方法的基本思想是將蛋白質(zhì)的殘基作為最基本單元，進(jìn)行蒙特卡羅模擬、模擬退火或遺傳算法優(yōu)化，建立最佳的三維結(jié)構(gòu)模型。由于模型簡(jiǎn)化為以殘基作為基本單位，而不是以原子為基本單位，使得對(duì)大分子進(jìn)行分子折疊的模擬成為可能。蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的方法有哪些同源模建（序列一致性大于30％）、折疊識(shí)別5.（序列一致性小于30％）、從頭預(yù)測(cè)（前兩種方式不可以時(shí)用）蛋白結(jié)構(gòu)改造的方法虛擬氨基酸突變二硫鍵的預(yù)測(cè)蛋白的糖基化修飾蛋白聚集效應(yīng)預(yù)測(cè)為什么用丙氨酸掃描而不是用甘氨酸掃面甘氨酸是沒有手性的?？贵w人源化人源化抗體主要指鼠源單克隆抗體以基因克隆及DNA重組技術(shù)改造，重新表達(dá)的抗體，其大部分氨基酸序列為人源序列取代，基本保留親本鼠單克隆抗體的親和力和特異性，又降低了其異源性，有利應(yīng)用于人體?？贵w藥物改造的必要性和改造的方向（不確定）必要性：為了設(shè)計(jì)出形狀（活性、抗原的選擇性、ADCC/CDC性質(zhì)、熱穩(wěn)定性、藥代特性、半衰期......）更好的抗體，滿足醫(yī)藥、診斷等，提高抗體與抗原的結(jié)合能力。改造方向：多克隆抗體、單克隆抗體、基因工程抗體、人源化抗體第六章藥效團(tuán)的概念藥效團(tuán)泛指在生物活性分子（一般指藥物小分子）中對(duì)活性起重要作用的“藥效特征元素”的空間排列形式。藥效特征元素（會(huì)判斷氫的供受體及是否疏水）不僅指某種特定的原子或原子團(tuán)，還包括一般化的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)氫鍵供體、氫鍵受體、正電荷中心、負(fù)電荷中心、疏水中心、方環(huán)中心藥效團(tuán)構(gòu)建的基本步驟活性化合物的選擇以及藥效特征元素的定義構(gòu)象分析，對(duì)每個(gè)化合物都要進(jìn)行構(gòu)象分析，得到在某一能量范圍內(nèi)的構(gòu)象。分子疊合和藥效團(tuán)映射藥效團(tuán)模型的修正常用軟件有RECEPTOR、DISCO（已較少使用）、Apex-3D、Galahad(Sybyl軟件模塊)、CATALYST（已經(jīng)整合到DiscoveryStudio）和GASP（已較少使用）第七章定量構(gòu)效關(guān)系的概念定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）：是研究系列化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（或其物化性質(zhì)）與生物活性之間的量變規(guī)律，采用回歸分析方法或模式識(shí)別技術(shù)，以定量的方式構(gòu)建化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性的數(shù)學(xué)關(guān)系。Hansch模型的基本表達(dá)方式其中C為化合物產(chǎn)生某種生物活性的濃度，π是疏水參數(shù)（logP），Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,c,d,K是常數(shù)項(xiàng)。Hansch方法基本操作步驟從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)和合成首批化合物；用可靠的定量方法測(cè)試活性用可靠的定量方法測(cè)試活性求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程闡明影響生物活性的主要結(jié)構(gòu)因素設(shè)計(jì)新的化合物，并預(yù)測(cè)活性定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)的異同點(diǎn)聯(lián)系：作為間接藥物設(shè)計(jì)的兩種方法，定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)模型一般都是以配體小分子作為研究的出發(fā)點(diǎn)。區(qū)別：定量構(gòu)效關(guān)系方法一般是基于母體相似的同系列化合物，它得到的是化合物結(jié)構(gòu)和活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系只需用于指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的改造；藥效團(tuán)可以基于不同類的先導(dǎo)化合物，得到的是與生物活性有關(guān)的藥效團(tuán)特征，這組藥效團(tuán)特征是對(duì)配體小分子活性特征的抽象與簡(jiǎn)化。只要分子擁有藥效團(tuán)特征，就可能具有某種生物活性。為得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著的模型，定量構(gòu)效關(guān)系法往往需要采用較多的化合物樣本，而藥效團(tuán)模型法更注重配體分子的多樣性，化合物樣本數(shù)目往往較少。第八章全新藥物設(shè)計(jì)概念全新藥物設(shè)計(jì)（denovodrugdesign）又叫從頭藥物設(shè)計(jì)，它是以“鎖鑰學(xué)說(shuō)”作為理論來(lái)源，根據(jù)靶標(biāo)分子結(jié)合位點(diǎn)的幾何特征和化學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有全新結(jié)構(gòu)的化合物。全新藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程確定活性位點(diǎn)產(chǎn)生合適的配體分子配體分子活性的評(píng)估配體分子的合成和活性測(cè)試全新藥物設(shè)計(jì)方法的分類模板定位法、原子生長(zhǎng)法(優(yōu)先成環(huán))和分子碎片法分子碎片法分類活性位點(diǎn)分析法、位點(diǎn)連接法、碎片連接法、逐步生長(zhǎng)法和隨機(jī)連接法第九章分子對(duì)接的概念分子對(duì)接（MolecularDocking）就是配體和受體通過(guò)幾何匹配和能量匹配而相互識(shí)別的過(guò)程。分子對(duì)接的常用方法整體對(duì)接法片段對(duì)接法剛性對(duì)接半柔性對(duì)接柔性對(duì)接分子對(duì)接的常用軟件分子對(duì)接軟件有DOCK，F(xiàn)lexX，Affinity，Gold，Glide和AutoDock等Linpinski預(yù)測(cè)化合物口服生物利用度的“五規(guī)則”相對(duì)分子量≤500氫鍵供體數(shù)≤5氫鍵受體數(shù)≤10ClogP≤5化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過(guò)10個(gè)虛擬篩選和全新藥物設(shè)計(jì)的異同點(diǎn)聯(lián)系：都屬于基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法，都需在已知靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的前提下進(jìn)行。區(qū)別：虛擬篩選是基于分子對(duì)接原理對(duì)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，數(shù)據(jù)庫(kù)中的每個(gè)分子依次和靶點(diǎn)進(jìn)行匹配并評(píng)分。發(fā)現(xiàn)的化合物大多可以直接購(gòu)買得到，即使部分化合物不能直接購(gòu)買，其合成路線也較為成熟，可以從專利或文獻(xiàn)中查得。數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋得到的化合物通常都是已知化合物，而非新穎結(jié)構(gòu)全新藥物設(shè)計(jì)則是根據(jù)靶點(diǎn)活性部位的形狀和性質(zhì)要求，讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子。它通常能提出一些新的思想和結(jié)構(gòu)類型，但對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物需要進(jìn)行合成，有時(shí)甚至是全合成。第十章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化需要對(duì)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造和修飾，以改善藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，獲得療效好、毒副作用小的新藥結(jié)構(gòu)，這一過(guò)程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。先導(dǎo)物優(yōu)化的方法局部修飾改變?nèi)芙舛绕柿押推春想娮拥扰攀侵妇哂性訑?shù)目相同、電子排列相同、電子數(shù)目相同的分子或原子團(tuán)，它們的性質(zhì)極為相似生物電子等排體符合最廣義的電子等排定義，具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性（或拮抗作用）的基團(tuán)或分子都稱為生物電子等排體。前藥（Prodrug）：