醫(yī)學(xué)專題-巨球蛋白血癥

華氏巨球蛋白血癥

第一頁，共四十六頁。編輯ppt定義(dìngyì)華氏巨球蛋白血癥是一種源于能分化為成熟漿細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞的惡性增生性疾病，有其獨特的臨床病理特點(tèdiǎn)，主要表現(xiàn)為骨髓中有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤，并合成單克隆lgM。第二頁，共四十六頁。編輯ppt第三頁，共四十六頁。編輯ppt巨球蛋白血癥有原發(fā)和繼發(fā)之分。原發(fā)性巨球蛋白血癥有遺傳傾向，其是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定。感染、自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與原發(fā)性巨球蛋白血癥沒有明確的聯(lián)系，與病毒感染是否有關(guān)還有待確定。常見癥狀有乏力(fálì)、虛弱、體重減輕、發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥。第四頁，共四十六頁。編輯ppt原發(fā)性巨球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)特征是老年發(fā)病、貧血、出血傾向(qīngxiàng)及高黏滯綜合征。血中出現(xiàn)大量單克隆lgM和骨髓中有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤。本病呈慢性過程，無臨床癥狀時不宜化療，對進(jìn)展性疾病采用化療。

第五頁，共四十六頁。編輯ppt原發(fā)性巨球蛋白血癥又稱巨球蛋白血癥。系分泌大量單克隆IgM（巨球蛋白）的漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病，常累及B細(xì)胞發(fā)生的部位包括骨髓、淋巴結(jié)和脾臟。主要臨床表現(xiàn)為巨球蛋白所致的高粘滯(zhānzhì)血癥。本病病因不明。多發(fā)于50歲以上，男性約占2/3。

第六頁，共四十六頁。編輯ppt繼發(fā)于其它(qítā)疾病的單克隆或多克隆lgM增多稱之為繼發(fā)性巨球蛋白血癥。是指在其他類型淋巴瘤中伴發(fā)的lgM升高，如伴發(fā)lgM升高(shēnɡɡāo)粘膜(zhānmó)相關(guān)淋巴瘤濾泡淋巴瘤CLL/SLL套細(xì)胞淋巴瘤邊緣帶淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤第七頁，共四十六頁。編輯ppt流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)較為罕見的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤;占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1%-2%發(fā)病年齡23-92歲，其中位發(fā)病年齡為63-68歲，男性多于女性，有癥狀患者中位生存(shēngcún)時間為5-6年。第八頁，共四十六頁。編輯ppt發(fā)病(fābìng)原因

遺傳

巨球蛋白血癥約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的2%，為少見病。高加索人發(fā)病率較高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白血癥病人的5%。有大量(dàliàng)關(guān)于家族性疾病的報道，包括巨球蛋白血癥及其他B淋巴細(xì)胞增生性疾病的多代系群發(fā)現(xiàn)象，由此可見遺傳因素很重要。第九頁，共四十六頁。編輯ppt環(huán)境因素

研究觀察181個巨球蛋白血癥病人，其一級家屬(jiāshǔ)中約20%患巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞性疾病，而健康親屬中也易患其他免疫性疾病，有低丙種球蛋白血癥，高丙種球蛋白血癥（尤其是多克隆lgM），產(chǎn)生自身抗體（尤其是針對甲狀腺的），活性B細(xì)胞增多。是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定。第十頁，共四十六頁。編輯ppt感染

已確定HCV與WM血癥之間無關(guān)聯(lián)性。自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗刺激與巨球蛋白血癥沒有明確(míngquè)的聯(lián)系；與病毒感染是否有關(guān)還有待確定；

而HHV-8與巨球蛋白相互關(guān)聯(lián)的證據(jù)仍有爭論。第十一頁，共四十六頁。編輯ppt發(fā)病(fābìng)機(jī)制

遺傳學(xué)的多項研究雖病例數(shù)有限，但也證明了巨球蛋白血癥病人多存在染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。常見的數(shù)目異常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色體缺失(quēshī)，另外3、4、12號染色體數(shù)目的增加也有報導(dǎo)。40-90%巨球蛋白血癥病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出現(xiàn)率相對更高。該區(qū)域可能包含了幾種抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴漿細(xì)胞分化的一種主要的調(diào)節(jié)基因。第十二頁，共四十六頁。編輯ppt而巨球蛋白血癥并不存在lgH開關(guān)基因的重組，該發(fā)現(xiàn)可用于鑒別巨球蛋白血癥和以lgH開關(guān)重組為主要特征的lgM骨髓瘤。巨球蛋白血癥骨髓克隆性B細(xì)胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴(línbā)細(xì)胞到淋巴(línbā)漿細(xì)胞，再到胞漿內(nèi)含有免疫球蛋白的成熟漿細(xì)胞的克隆內(nèi)部分化而來。第十三頁，共四十六頁。編輯ppt臨床表現(xiàn)男性略多于女性(nǚxìng)，平均年齡63歲。常見癥狀有乏力，虛弱，體重減輕，發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥。體格檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，紫癜及粘膜出血，周圍感覺神經(jīng)病變，雷諾現(xiàn)象。第十四頁，共四十六頁。編輯ppt貧血是最常見的臨床表現(xiàn)，80%患者在診斷時已有貧血。引起貧血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、紅細(xì)胞破壞加速、失血等。出血多表現(xiàn)為鼻、口腔黏膜出血、皮膚紫癜、晚期可發(fā)生內(nèi)臟或腦出血。出血是由于單克隆lgM與多種凝血因子形成復(fù)合體或覆蓋血小板表面(biǎomiàn)，影響凝血因子和血小板的功能。臨床表現(xiàn)第十五頁，共四十六頁。編輯ppt臨床表現(xiàn)高黏滯綜合癥是當(dāng)血清粘滯度高于4倍正常水平時才出現(xiàn)。常見癥狀有頭痛，視力損害，精神狀態(tài)異常如意識(yìshí)模糊或癡呆，意識(yìshí)改變可發(fā)展至昏迷，共濟(jì)失調(diào)或眼震。充血性心力衰竭。眼底鏡檢查視網(wǎng)膜靜脈臘腸樣改變，視網(wǎng)膜出血和視乳頭水腫。第十六頁，共四十六頁。編輯ppt神經(jīng)系統(tǒng)改變可有周圍神經(jīng)病，又可有局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。以周圍神經(jīng)病最為常見，四肢感覺和運動障礙呈對稱性，感覺障礙常重于運動障礙，下肢癥狀常首先出現(xiàn)，且常重于上肢。本病的腎功能不全發(fā)生率顯著低于多發(fā)性骨髓瘤，本-周蛋白尿也較少見(shǎojiàn)。淀粉樣變性見于部分患者。臨床表現(xiàn)第十七頁，共四十六頁。編輯ppt實驗室檢查(jiǎnchá)實驗室發(fā)現(xiàn)血清lgM升高（常>30g/L)，75%病例單克隆lgM有κ輕鏈，血清中其他免疫球蛋白正?；驕p少，大多數(shù)患者血清粘滯(zhānzhì)度升高，但僅20%有高粘滯綜合癥，80%患者確診時有正常細(xì)胞正常色素性貧血，大多數(shù)患者確診時白細(xì)胞及血小板計數(shù)無明顯減少。第十八頁，共四十六頁。編輯ppt實驗室檢查(jiǎnchá)腫瘤性B細(xì)胞為單克隆性且表達(dá)B細(xì)胞表面抗原（如CD19,CD20,CD24），腫瘤性B細(xì)胞也常表達(dá)CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活檢(huójiǎn)常見：淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤。凝血酶時間延長，凝血酶原時間及活化的部分凝血活酶時間可延長。雖然本周蛋白尿常見，但僅有3%的病人超過1g/24h,意義不大。約60%巨球蛋白血癥的病人β2-微球蛋白升高（3mg/l）。第十九頁，共四十六頁。編輯ppt診斷(zhěnduàn)依據(jù)IgM單克隆免疫球蛋白血癥淋巴樣漿細(xì)胞浸潤骨髓的組織學(xué)證據(jù)。細(xì)胞免疫表型（流式細(xì)胞檢測或免疫組化）：sIgM+CD19+CD20+CD22+CD79+.高達(dá)20%的病例可能會表達(dá)CD5、CD10、CD23.細(xì)胞遺傳學(xué)：高達(dá)一半(yībàn)的患者包括6q21-25缺失在內(nèi)的6q缺失，但不推薦做常規(guī)的染色體檢查。需提出，IgM并不是診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)，所有B細(xì)胞疾病患者均可以有IgM升高。第二十頁，共四十六頁。編輯ppt鑒別(jiànbié)診斷主要(zhǔyào)是與lgM多發(fā)性骨髓瘤鑒別，巨球蛋白血癥主要是淋巴細(xì)胞或漿樣淋巴細(xì)胞，而lgM多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞，可見到骨髓瘤細(xì)胞（原始漿細(xì)胞、幼稚漿細(xì)胞、異型漿細(xì)胞）。MM主要表達(dá)漿細(xì)胞的標(biāo)志CD38+CD138+,而lgMMM主要表達(dá)CD19+CD20+CD22+。多發(fā)性溶骨性病變常見于MM,而巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于巨球蛋白血癥,隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展，通過G帶及FISH檢測分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色體異常，而巨球蛋白血癥較少有染色體異常。第二十一頁，共四十六頁。編輯ppt治療(zhìliáo)指征患者需要(xūyào)考慮給予治療的情況：

疾病引起的出現(xiàn)血細(xì)胞減少（Hb低于100g/L，PLT小于100x109/L巨塊型淋巴結(jié)腫大和臟器腫大有癥狀的高粘滯血癥疾病所致中重度或進(jìn)行性加重的周圍神經(jīng)病變有癥狀的淀粉樣變性冷球蛋白血癥冷凝集素綜合征。

無癥狀的患者只需給予密切觀察隨訪

。第二十二頁，共四十六頁。編輯ppt治療(zhìliáo)原則1.降低高粘滯血癥，包括血漿置換術(shù)。2.化療。3.對癥治療、支持治療。4.嚴(yán)重貧血(pínxuè)者可輸血和人體白蛋白。第二十三頁，共四十六頁。編輯ppt治療(zhìliáo)巨球蛋白血癥第二次國際專題研討會把烷化劑（如苯丁酸氮芥），核苷類似物及單克隆抗體美羅華作為巨球蛋白血癥初治的理想選擇。特別強(qiáng)調(diào)在選擇一線治療時要根據(jù)是否存在血細(xì)胞減少、是否需要盡快地控制疾病(jíbìng)，年齡及是否要自體移植個體化選擇藥物，若需自體移植，就要慎用烷化劑或核苷類似物。第二十四頁，共四十六頁。編輯ppt烷化劑為主治療(zhìliáo)

服苯丁酸氮芥（連續(xù)給藥方案(fāngàn)是每天服用瘤可寧0.1mg/kg，間斷給藥方案是0.7mg/kg,聯(lián)用7天，6周一次）。通常根據(jù)血小板、白細(xì)胞數(shù)量調(diào)整劑量。主要的劑量限制毒性為骨髓抑制。多種烷化劑治療較單一藥物治療無優(yōu)越性。第二十五頁，共四十六頁。編輯ppt核苷類似物

每28天給予克拉屈濱（0.1mg/kg×7d）或氟達(dá)拉賓（25mg/m2×5d）可作為姑息治療或使用烷化劑治療病情(bìngqíng)進(jìn)展后的補(bǔ)救治療。核苷類似物治療反應(yīng)率較烷化劑高。主要毒性為骨髓抑制，感染風(fēng)險增高。第二十六頁，共四十六頁。編輯ppt單克隆抗體(kàngtǐ)

多項回顧性和前瞻性研究均顯示，用標(biāo)準(zhǔn)計量美羅華（即375mg/m2注射，每周一次，共4周）治療初治及經(jīng)治的病人，約27%-35%的患者(huànzhě)取得主要緩解。此外，對那些療效甚微的病人，使用美羅華治療后血紅蛋白，血小板升高及腫大的淋巴結(jié)和脾縮小。主要的副反應(yīng)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，頭痛，很少出現(xiàn)骨髓抑制，因此對那些適合干細(xì)胞移植及大劑量化療，美羅華就成為了理想之物。美羅華起效時間慢，平均超過3周。美羅華是一種有效的又無骨髓抑制的藥物，因此可與化療聯(lián)合。第二十七頁，共四十六頁。編輯ppt聯(lián)合(liánhé)化療RCD(美羅華+CTX+DXM)BDR(硼替佐米+DXM+美羅華)FR(氟達(dá)拉濱+美羅華)VR(硼替佐米+美羅華)

在選擇合適的一線治療藥物時必須考慮到具體患者的情況，包括是否有血細(xì)胞減少、是否需要更快的控制疾病、年齡以及(yǐjí)是否適合行AST.

第二十八頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法需要盡快控制病情的患者的治療(zhìliáo)措施

:有癥狀性的高粘滯血癥冷球蛋白血癥冷凝素血癥所致(suǒzhì)的中重度的血細(xì)胞減少免疫性血小板減少癥疾病需要盡快得到控制的患者重點治療措施應(yīng)在于如何能夠迅速去除異常蛋白第二十九頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法需要盡快控制病情的患者的治療措施

-血漿(xuèjiāng)置換正常情況下需要行2-3次的血漿置換將血清IgM水平降低30%-60%。每次血漿置換中都置換掉全部的血漿并且用白蛋白作為替代物。給有高粘滯(zhānzhì)血癥癥狀的患者輸紅細(xì)胞過程中應(yīng)該密切觀察，最好在血漿置換之后進(jìn)行，以免使血液粘滯(zhānzhì)度增加。血漿置換之后應(yīng)立即開始治療，因為如果不進(jìn)一步治療則IgM會穩(wěn)步上升并在4-5周內(nèi)升到原來的水平。

第三十頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法需要盡快控制病情的患者(huànzhě)的治療措施

-BDR方案

最短起效（微小緩解）時間(shíjiān)為1.1個月而總體反應(yīng)率為96%，完全緩解率為22%。試驗中位隨訪時間為2年，80%病例無疾病進(jìn)展

全程使用口服抗病毒藥如阿昔洛韋、泛昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹，并至少用到6個月后。

觀察有無萬珂引起的神經(jīng)病變

9%的病例會出現(xiàn)美羅華相關(guān)性的IgM的反彈

萬珂劑量調(diào)整：每周一次用高劑量的(ie,1.6mg/m2)用與美羅華聯(lián)用代替BDR方案中每周二次

第三十一頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法需要盡快控制病情(bìngqíng)的患者的治療措施

–替代方案年齡(niánlíng)小于70的患者

---CTX為基礎(chǔ)的含美羅華的方案年齡大于等于70歲的患者和不考慮用以萬珂或CTX為基礎(chǔ)的方案的小于70歲的患者

---核苷類似物聯(lián)合美羅華的方案CTX或核苷類似物為基礎(chǔ)的化療方案時應(yīng)按照美國臨床腫瘤學(xué)會制定的指南給予細(xì)胞因子支持。CP-R或R-CD優(yōu)于CVP-R或CHOP-R----并發(fā)癥少R-CD方案與用CHOP-R方案治療初治的WM患者的數(shù)據(jù)相似。

第三十二頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法需要(xūyào)盡快控制病情的患者的治療措施

-美羅華的使用

WM患者在用美羅華后發(fā)生IgM升高的現(xiàn)象比較常見單藥治療約為40%-50%

----加重高粘滯(zhānzhì)癥狀可以在第一個或頭兩個療程中不用美羅華.

高水平的IgM的患者應(yīng)最好避免使用美羅華單藥治療

發(fā)生率與何種方案以及美羅華的給藥順序都有關(guān)

第三十三頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法不需要(xūyào)盡快控制病情的患者的治療措施兼顧各自(gèzì)疾病控制的目的。

合適做移植的年輕患者用CP-R或R-CD方案

大于70歲的患者也可以考慮用核苷類似物為基礎(chǔ)的方案，對于病程更加惰性的患者而言減量的4療程的氟達(dá)拉濱（25mg/m2*4d）可能更加合適

TR方案

該盡量避免用雷利度胺治療WM。

第三十四頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法周圍神經(jīng)病變(bìngbiàn)的治療癥狀輕以及(yǐjí)癥狀緩解中的神經(jīng)病變的患者---美羅華單藥治療中重度IgM相關(guān)性的神經(jīng)病變的患者

---CP-R或R-CD方案

作為對CP-R或R-CD方案無效的患者的補(bǔ)救方案---萬珂和反應(yīng)停

第三十五頁，共四十六頁。編輯ppt

WM的治療(zhìliáo)方法有癥狀患者的治療(zhìliáo)措施

GuidetotheprimarytherapyofWM.第三十六頁，共四十六頁。編輯ppt復(fù)發(fā)難治患者可重新使用一線(yīxiàn)藥物，也可以使用新的靶向治療藥物阿侖單抗，沙利度胺、苯達(dá)莫司汀，自體干細(xì)胞移植、減低劑量的異基因干細(xì)胞移植。第三十七頁，共四十六頁。編輯ppt其他治療(zhìliáo)方法

一線治療中BR(苯達(dá)莫司汀+美羅華)方案比CHOP-R方案更適合。依維莫司（免疫抑制藥）(RAD001)是口服的的mTOR途徑的抑制劑。抑制該途徑會使早期WM細(xì)胞和WM細(xì)胞株凋亡。必要時應(yīng)考慮入組加入臨床試驗。幾項新近的包括(bāokuò)用美羅華、萬珂、苯達(dá)莫司汀組成的新的化療方案和新的信號通路的抑制劑、蛋白酶體抑制劑。epigeneticmodifiers基因調(diào)節(jié)修飾劑以及免疫調(diào)節(jié)劑的臨床試驗。第三十八頁，共四十六頁。編輯ppt

療效(liáoxiào)判定完全緩解(CR)

免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)單克隆的免疫球蛋白；沒有骨髓(ɡǔsuǐ)累及的組織學(xué)依據(jù)，通過CT掃描發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)消退、腫大的器官復(fù)原，并且沒有WM引起的臨床癥狀和體征;至少間隔6周后通過免疫固定電泳再次確認(rèn)處于CR狀態(tài)。

第三十九頁，共四十六頁。編輯ppt

療效(liáoxiào)判定部分(bùfen)緩解(PR)蛋白電泳發(fā)現(xiàn)血清單克隆的IgM下降>50%；通過體檢或CT掃描發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)和器官縮小>50%，并且沒有WM疾病(jíbìng)活動引起的新的臨床癥狀和體征。第四十頁，共四十六頁。編輯ppt

療效(liáoxiào)判定微小(wēixiǎo)緩解(MR)蛋白電泳發(fā)現(xiàn)血清單克隆的IgM下降>25%但<50%，并且沒有WM疾病活動引起(yǐnqǐ)的新的臨床癥狀和體征。第四十一頁，共四十六頁。編輯ppt

療效(liáoxiào)判定疾病(jíbìng)穩(wěn)定(SD)蛋白電泳發(fā)現(xiàn)血清單克隆的