藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)原理與方法

藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)原理與方法第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主

藥物發(fā)展

發(fā)展（develop）：以合成藥物為主

設(shè)計(jì)（design）：QSAR、3D-QSAR設(shè)計(jì)、基于受體、配體的設(shè)計(jì)天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認(rèn)為防御和繁衍機(jī)制是多數(shù)次級代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強(qiáng)結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨(dú)特。以磺胺類藥物為代表，標(biāo)志著藥物開發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段。20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)?！笔录?，警示著人們對新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。S-構(gòu)型有致畸副作用第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

藥物分子設(shè)計(jì)：以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體（NCE）。藥物設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元?jiǎng)┝康取┝吭O(shè)計(jì)：用藥劑量、頻率和療程等。

新藥研究：在確定擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物（候選藥物，Drugcandidate）之前的研究階段。新藥創(chuàng)制新藥開發(fā)：確定候選藥物之后的工作為開發(fā)階段。

第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

靶標(biāo)的確定模型的建立新藥設(shè)計(jì)與研究先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化靶標(biāo)的確定：過去談到藥物設(shè)計(jì)研究的方法和途徑時(shí)，往往僅提兩后者。而現(xiàn)今的新藥設(shè)計(jì)與研究的起點(diǎn)，已經(jīng)由過去的化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo)。一方面是由于后基因組時(shí)代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo)；另一方面是選擇病種和靶標(biāo)，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會(huì)公益性藥物外，大都是為了市場的需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素。因?yàn)樾路f的靶標(biāo)意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)理，這樣的新藥往往有較強(qiáng)的市場競爭力，當(dāng)然也要承擔(dān)相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)以及激烈的競爭。Themostimportantstepsindrugdiscoveryareleadstructuresearchandoptimization第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二HopkinsandGroomarrivedatamuchsmallernumberof600to1,500drugtargetsintheirestimateofthedruggablegenome.However,thetermdruggablegenomeismisleading:therelativelysmallnumberofgeneswithinourgenomecodesforhundredsofthousandsofdifferentproteins,duetoalternativesplicing,post-translationalmodifications,andproteincomplexformation.Ifonlyasmallpercentageofthemareinvolvedindisease,amuchlargernumberofpotentialtargetsresults.Genetechnology&drugdiscoveryGenetechnologycontributestodrugresearchindifferentways:Sequencedeterminationofthecodingregionsofageneprovidesthesequenceofthecorrespondingprotein,whichoftenallowsthepredictionofitsfunction,sometimesevenitsfoldandthree-dimensional(3D)structure.Proofofanewtherapeuticapproachcanbeperformedinknock-outorothertransgenicanimalmodelsorbysilencinggeneswithsiRNAtechnology.Oneofthemajorbenefitsofgenetechnologyisthefactthatalmostanyproteincanbeproducedincellculture.Thus,insteadofanimalsoranimalproteins,humanproteinsareusedinscreening.Productionoflargeramountsofahumanproteinenablesitscrystallizationand3DstructuredeterminationbyproteincrystallographyorstructuredeterminationbyNMR.第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)以及激烈的競爭LillyAlzheimer'sSetbackThreatensRivals'ProspectsPfizerInc.,Johnson&JohnsonandahalfdozencompetitorsarecommittedtoaresearchstrategyforAlzheimer’sdiseasethathasresultedinastringofstudyfailures,themostrecentinvolvingEliLilly&Co.Adozenpotentialproductsdesignedtosloworstopclumpsofproteinfromforminginthebrain,aconditionlinkedtothediseasesince1906,havefailedinmid-tolate-stagetestingsince2003.TheexperimentaldrugfromLilly,semagacestat,didn’timprovecognitioninastudyandworsenedtheabilityofpatientstoperformdailyactivities,theIndianapolis-basedcompanysaidyesterday.CurrenttherapiesforthediseaseaddressonlyAlzheimer’ssymptoms;theydon’tcureorevenslowit.Alzheimer’sandotherdementiaswillafflict35.6millionpeoplein2010,andwillriseto115.4millionby2050,accordingtoareportfrom

Alzheimer’sDiseaseInternational.LillyChiefExecutiveOfficerJohnLechleitersaidyesterdayinatelephoneinterviewthatthefailureofsemagacestat“doesn’tinanywayimpactourcommitmenttoAlzheimer’s.”第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二人類基因組計(jì)劃完成測序后，人們曾經(jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實(shí)證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事，證實(shí)（Validation）確為藥物的靶標(biāo)、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標(biāo)后才能開始新藥研究，因此，靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力。模型的建立：建立生物學(xué)模型，以篩選和評價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型，在早期研究中同時(shí)評價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：對所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行搜集和制備，然后通過活性篩選，對達(dá)到所設(shè)定的活性指標(biāo)的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評價(jià)和提高活性強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物（LeadCompound）：指對特定靶標(biāo)和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的來源化學(xué)合成物

生物合成物第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Soarewholeanimalexperimentsbettersuitedthantarget-basedscreening?Thereisnogoingbacktomiceandguineapigsasprimarytestmodels.Chemicalbiology,whichaimstodiscovernewleadsbysearchingforphenotypicchangesincells,forexample,embryonicstem(ES)cellsorSaccharomycescerevisiae,orsmallanimals,likeCaenorhabditiselegans,Drosophila,andthezebrafish,Daniorerio,isastepintherightdirection.animalexperimentsvstarget-basedscreening

Withautomatedhigh-throughputscreening,thesituationoriginallyworsened:massscreeningofin-housecompoundcollections,anycommerciallyavailablecompounds,orcombinatoriallibrariesproducedmanyhitsthatcouldnotbefurtheroptimized.Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecom-positioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Classicalexamplesofsalicylicacid,quinine,morphine,papaverine,ephedrine,atropine,cocaine,cardiacglycosides,andcurarealkaloids,somerecentplant-deriveddrugsaretheantitumordrugstaxolandcamptothecin,theanti-Alzheimernaturalproducthuperzine,andtheanti-malarialdrugartemisine.第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Bryostatinsarecurrentlyunderinvestigationasanti-cancer

agentsandasamemoryenhancingagent.第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二DrugsDiscoveredthroughSerendipitousObservationsInvolvingHumansHoraceWalpoleintroducedtheword‘serendipity’over200yearsagoinaletterhewrotetoafriendafterreadingapoemaboutthreeprincesofSerendip(SriLanka)whohadrepeatedlymadediscoveriestheywerenotseeking.Walpoleexplainedthathisnewwordreferredtochancediscoveriesthatwereexploitedwithsagacity.Itisawordthatrepeatedlyreappearsintheliteratureofdrugresearch,notsomuchwithregardtothediscoveryofnewdrugprototypesbutratherwithregardtodiscoveringnewapplicationsofexistingdrugsandtheiranalogues.“三個(gè)王子與駱駝”Serendipity:發(fā)現(xiàn)財(cái)寶的運(yùn)氣（在敏銳的洞察力基礎(chǔ)上）Serendipity:SirHoraceWalpole,1754thePrincesofSerendipwerealwaysmakingdiscoveries,byaccidentsandsagacity,ofthingswhichtheywerenotinquestof.第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二IsoamylnitritewasfirstsynthesisedattheSorbonnein1844byAntoineBalard,whoreportedthatitsvapourhadgivenhimasevereheadache.1FrederickGuthrieofOwens’College,inManchester,experimentedwithamylnitriteandfoundthatitsmostsignificantactionwasupontheheart.1876：Ittook2or3minutesfornitroglycerintoproduceitseffects,asopposedtoonly10secondsorsoforamylnitrite,theypersistedforabouthalfanhour.Thiswasinmarkedcontrasttoamylnitrite,theeffectsofwhichworeoffafter5minutes.Thecorrectdoseturnedouttobeintheorderof0.5–1mgwhenthedrugwasformulatedintabletsthatwereallowedtodissolveslowlyunderthetongue,whereasaround100–300mgofamylnitritehadtobeinhaledtoproducesimilareffects.Ifthenitroglycerinwereswallowed,alargerdosewasrequiredsinceabsorptionfromthegutwaslessefficientthanfromthemouth,oreventhroughtheskin.硝酸酯類及亞硝酸酯類抗心絞痛藥第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Murrellbegantreatingpatientswithnitroglycerinin1878,andthefollowingyearpublishedhisfirstreportintheLancet.Thisledtothegeneraladoptionofthedrugintoclinicalpractice.20世紀(jì)80年代：硝酸酯類在體內(nèi)分解為不穩(wěn)定并有一定酯溶性的NO分子。NO是血管內(nèi)皮舒張因子，可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量，激活蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌松弛。血管擴(kuò)張，心肌耗氧量降低，并選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈輸送血管，增加缺血區(qū)血流量，緩解心絞痛癥狀。第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二局部麻醉藥利多卡因Inthecourseofapioneeringchemicalplanttaxonomystudyonachlorophyll-deficientmutantofbarley,HansvonEulerattheUniversityofStockholmisolatedanalkaloidcalled‘gramine’.Inordertoconfirmthatitwas2-(dimethylaminoethyl)-indole,vonEuler’sassistantHolgerErdtmansynthesisedthiscompoundin1935.Thesyntheticproductturnedouttobeanisomerofgramineandsowasnamed‘isogramine’.Ontastingatraceofisogramine,Erdtmannotedthatitnumbedhistongue.ThispersuadedErdtmanandhisresearchstudentNilsLofgrentoseekanaloguesforpossibleclinicaluse.Lofgren’spersistencefinallypaidoffafter57compoundshadbeensynthesisedovera7yearperiod.AfterhiscolleagueBengtLundqvisthadtestedcompoundLL30onhimself,hesuggesteditshouldbePharmacologicallyevaluated.Theresultswereencouragingandclinicaltrialswerethenarranged.LofgrenthenapproachedasmallSwedishcompanycalledAstra,whichresultedinlidocainebeingmarketedinSwedenin1948.第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二In1960,Lofgrensynthesisedprilocaine,whichhadawidersafetymarginIn1957,scientistsfromtheSwedishpharmaceuticalcompanyABBoforsinvestigatedthepharmacologicalactivityofaseriesoflidocaineanaloguesinwhichthesidechainhadbeenpartiallyincorporatedintoacyclicsystem.Bupivacaine,turnedouttobelonger-acting,producingnerveblocksforupto8hours.Itbecamewidelyusedforcontinuousepiduralanaesthesiaduringchildbirth.布比卡因長效局部麻醉藥，麻醉作用比利多卡因強(qiáng)4倍，作用持續(xù)時(shí)間較長第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Firstly,onthefloorbeneathFleming’slaboratoryacolleagueworkedwithmoulds;oneofthesewaswaftedthroughtheairintoFleming’slaboratorytosettleonapetridishcoveredwithalayerofagarimpregnatedwithstaphylococci.Secondly,thismouldwasararestrainofPenicilliumnotatumthatproducedsignificantamountsofpenicillin.Thirdly,Fleminglefthiscultureplateonhisworkbenchinsteadofplacingitinanincubatoratbodytemperaturetoensurebacterialgrowth.Fourthly,anexceptionallycoolspellfollowedwhenFlemingwentonholidayattheendofJuly,whichfavouredgrowthofthemouldinpreferencetothatofthestaphylococci.Fifthly,theclimaticconditionschangedlaterinthemonth,bywhichtimethemouldhadproducedsufficientpenicillintokillbacteriainitsvicinity.Thisriseintemperatureallowedcoloniesofstaphylococcitogrowelsewhereonthecultureplate,thusenablingFlemingtoobserveazoneofinhibitionofstaphylococcalgrowthwhenhereturnedtothelaboratoryon3September.一系列偶然事件導(dǎo)致青酶素的發(fā)現(xiàn)第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二藥物以酶或受體為作用靶點(diǎn)，研究酶抑制劑及受體激動(dòng)劑和拮抗劑，可以從中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。例如由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用及其天然底物的結(jié)構(gòu)研究出卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類降血壓藥物；由組胺H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計(jì)出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?；其它例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑等都是臨床使用的藥物。說明以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是一條重要途徑。以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二例如臨床上注意到，用作抗菌藥的磺胺類藥物，對心力衰竭引起代償失調(diào)而致水腫的病人有利尿作用，屬磺胺類藥物的副作用，這是因?yàn)榛前奉愃幬镆种铺妓狒敢鸬?。以磺胺類藥物為先?dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。對磷酸二酯酶抑制劑降血壓藥的研究，導(dǎo)致Viagra的發(fā)現(xiàn)。基于臨床副作用的觀察發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二例如研究地西泮的體內(nèi)代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發(fā)展為臨床用藥。對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是研究非那西丁的體內(nèi)代謝發(fā)現(xiàn)的新藥。基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物地西泮治療焦慮、失眠、肌肉痙攣及部份癲癇癥奧沙西泮替馬西泮非那西丁第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二組合化學(xué)（Combinatorialchemistry）方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大的化合物庫；高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）可以在迅速的對大批樣品進(jìn)行篩選。組合化學(xué)和高通量篩選？Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecompositioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.Ontheotherhand,falsenegativesresulted.Testsofanalogsthataresimilartoconfirmedhitsuncoveredtheiractivity,althoughtheywereinitiallynotfoundtobeactive.EvenmoredisappointingthanHTSresultswithhistoricalcompoundcollectionswasthesuccessrateofcombinatoriallibraries,especiallyintheearlyyears.Synthesesweredrivenbychemicalaccessibilityandhugelibrariesofill-definedmixturesweretested,withoutreproducibleresults.ThesituationchangedonlyafterintroductionoftheLipinskiruleoffive.第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NMRturnedouttobewellsuitedforthediscoveryofsmall,low-affinityligands.Suchsmallmoleculeshaveabetterchancetobindtoacertaintarget,duetotheirlowercomplexity.Theconceptofcombininglow-affinityligandstoahigh-affinityligandhasbeenusedbyFesikintheSARbyNMRstrategy.Thisexperimentalmethodsearchesforrelativelysmallligandsthatbindtoadjacentpocketsofabindingsiteofsmallproteins.Inthenextstep,thefragmentsareconnectedtoahigh-affinityligand.SeveralotherNMR-basedtechniqueshavebeendevelopedtosearchforfragments,whichlatercanbecombinedtonewleadstructuresSoakingofproteincrystalswithamixtureofsmallligandsthatdifferinsizeandshape,incombinationwithhigh-throughputcrystallography,isanotherpromisingnewapproachinleaddiscoveryInadditiontotheseexperimentaltechniques,thereareseveralcomputer-assistedtechniquesforthecombinationoffragmentstonewleads.尋找先導(dǎo)化合物的新方法Computeraideddrugdiscovery:PharmacophoresearchesandVirtualscreening第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二Fromfragmentstoleads第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強(qiáng)度或特異性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜，或有較強(qiáng)的毒副作用，或化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性等，需要對其結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性。水溶性差水溶性好第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二相似性原理

拼合原理

藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法生物電子等排原理

前藥原理

軟藥原理此外還有導(dǎo)向原理、基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、基于配體分子的設(shè)計(jì)等。第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評價(jià)活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。通過構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機(jī)理，更可指導(dǎo)設(shè)計(jì)合成，提高優(yōu)化效率。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對分子量、分子式、功能基團(tuán)、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。通常說來，類似物具有相同/相似的藥效基團(tuán)和/或結(jié)構(gòu)骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個(gè)相互聯(lián)系而又對立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開始設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學(xué)和平行合成更為突出），但非常必要。為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性。相似性原理第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二相似性原理在藥物分子設(shè)計(jì)中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設(shè)，指導(dǎo)著新藥設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當(dāng)然，在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類似物都有相似的生物活性。這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會(huì)導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計(jì)中的廣泛應(yīng)用。第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導(dǎo)化合物具有更好療效、更小/少毒副作用的新藥。療效更好類似物設(shè)計(jì)目的毒副作用更小/少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設(shè)計(jì)結(jié)果毒副作用減少/小毒副作用變多/大新的藥效第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二烴鏈同系化類似物神經(jīng)氨酸苷酶（neuraminidase）抑制劑達(dá)菲第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二ACEinhibitorsenalapril依那普利環(huán)烴同系化類似物第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二插烯類似物要使更多的多巴進(jìn)入腦內(nèi)，需抑制外周的O－甲基轉(zhuǎn)移酶，以便提高藥效，減輕副作用，下列藥物經(jīng)廣泛臨床試驗(yàn)，可延長多巴半衰期，使腦內(nèi)多巴的水平穩(wěn)定。有肝臟毒性無肝臟毒性托卡明恩他卡明第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二“插烯”磷酸二酯酶PDE5抑制劑進(jìn)一步優(yōu)化扎普司特抗過敏藥，有部分PDE抑制作用第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二合環(huán)與開環(huán)飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合，也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì)，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構(gòu)象。昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。