肺癌靶向維持治療病例分享

一般情況既往診療影像學(xué)資料陳某某，男性，52歲，因“右側(cè)胸背部疼痛”于2014年06月07日入院查體：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。氣管居中，胸壁無淺靜脈曲張，胸廓對稱無畸形，雙肺叩診呈清音，聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心界不大，心率88次/分，律齊，有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常。脊柱無側(cè)彎，胸6椎體偏右輕度壓痛，無叩擊痛，余各椎體無壓痛、叩擊痛，四肢活動自如KPS：90分病例資料當(dāng)前第1頁\共有30頁\編于星期六\10點一般情況既往診療診治經(jīng)過入院前于外院按“胸膜炎”對癥治療（具體不詳），疼痛逐漸加劇后于2014-6-3至四川大學(xué)華西醫(yī)院行胸部CT示：右肺中葉腫塊，周圍性肺癌可能性大，右側(cè)第6肋骨骨折破壞，腰1椎體骨質(zhì)破壞，骨轉(zhuǎn)移可能性大開具氨酚羥考酮片口服并至我院進一步診治病例資料當(dāng)前第2頁\共有30頁\編于星期六\10點一般情況既往診療診治經(jīng)過病例資料第一階段——止痛、明確診斷止痛：鹽酸羥考酮緩釋片10mgpoQ12h唑來膦酸4mgivgtt抑制骨質(zhì)破壞腹部彩超：肝臟、雙腎上腺等未見癌轉(zhuǎn)移頭顱MRI：未見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移經(jīng)皮肺穿刺活檢：<右肺中葉>中-低分化腺癌四川省腫瘤醫(yī)院全身骨掃描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可見放射性異常濃聚區(qū)診斷：右肺中葉腺癌伴全身多處骨轉(zhuǎn)移

當(dāng)前第3頁\共有30頁\編于星期六\10點一般情況既往診療診治經(jīng)過病例資料第二階段——同步放化療2014-06-26起TP方案化療共計5周期2014-06-30起右第6肋骨轉(zhuǎn)移部位放療DT：30Gy/3Gy/10f2014-08-18起右肺中葉腫瘤三維適形放療DT：66Gy/2Gy/33f

當(dāng)前第4頁\共有30頁\編于星期六\10點一般情況既往診療診治經(jīng)過病例資料第三階段——靶向治療維持EGFR基因檢測：19-Del突變2014-10-13起口服特羅凱150mgqd

當(dāng)前第5頁\共有30頁\編于星期六\10點基線影像學(xué)表現(xiàn)病例資料當(dāng)前第6頁\共有30頁\編于星期六\10點放化療后、服用特羅凱前影像病例資料當(dāng)前第7頁\共有30頁\編于星期六\10點特羅凱治療期間影像隨訪病例資料2014-11-122015-01-122015-04-082015-06-082015-08-072015-10-092015-12-032016-02-03當(dāng)前第8頁\共有30頁\編于星期六\10點思考TKI一線？TKI二線？TKI維持？如何讓晚期EGFR+非小細胞肺癌患者獲益最大化?當(dāng)前第9頁\共有30頁\編于星期六\10點EGFR敏感突變患者的一線or二線治療？當(dāng)前第10頁\共有30頁\編于星期六\10點應(yīng)盡可能先檢測EGFR與ALK基因確定組織學(xué)類型前優(yōu)先考慮能否檢測基因EGFR/ALK陰性應(yīng)考慮ROS1檢測CompanyLogo當(dāng)前第11頁\共有30頁\編于星期六\10點八項隨機研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月當(dāng)前第12頁\共有30頁\編于星期六\10點OS困境MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012研究藥物對照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月（HR0.48）21.6：21.9月（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月（HR0.30）27.7：26.6月（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月（HR0.52）35.5：38.8月（HR1.18）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月（HR0.37）19.3：19.5月（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7:4.6月（HR0.16）22.7：28.9月（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼順鉑

培美曲塞61%:22%13.6:6.9月（HR0.47）NA這些隨機III期臨床研究都在重復(fù)同一個故事：

無論一代還是二代TKI，無論中國還是外國

1、一線應(yīng)用TKI的PFS優(yōu)于化療

2、無論一線還是二線應(yīng)用TKI，OS沒有顯著差異當(dāng)前第13頁\共有30頁\編于星期六\10點一項回顧性研究顯示一線TKI治療可能會降低后續(xù)化療的敏感型當(dāng)前第14頁\共有30頁\編于星期六\10點化療對后線TKI的影響化療前有34.5%（91/264）的血液樣本檢測到有EGFR突變，但化療后僅檢測到23.1%（61/264）的患者血漿樣本有突變。EGFR突變率的降低有統(tǒng)計學(xué)顯著性（P＜0.001）新輔助化療后腫瘤組織的EGFR突變率也有相似的下降[34.9%（22/63）對19.0%（12/63），P=0.013]當(dāng)前第15頁\共有30頁\編于星期六\10點一線TKI，是否讓患者錯過了化療的機會？臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)雙藥化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521;InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.一線TKI進展后二線接受化療的比例似乎更低當(dāng)前第16頁\共有30頁\編于星期六\10點支持突變患者一線使用EGFR-TKI的數(shù)據(jù)：

耐受性良好當(dāng)前第17頁\共有30頁\編于星期六\10點1.TonyMok,etal.NEJM2009.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2013Jun;24(6):1615-22. FACT-L TOI LCS80706050403020100出現(xiàn)改善的患者%IPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALEGFR 化療

TKIEGFR 化療TKIEGFR 化療TKI支持突變患者一線使用EGFR-TKI的數(shù)據(jù)：

顯著提高患者生活質(zhì)量癌癥治療功能評估肺癌亞量表試驗結(jié)局指數(shù)當(dāng)前第18頁\共有30頁\編于星期六\10點早期應(yīng)用TKI可以降低突變患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率ClinCancerRes.2012August15;18(16):4406–4414.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.The6-,12-,and24-monthcumulativeriskofCNSprogressionwas1%,6%,and21%intheEGFR-TKIgroupcomparedwithcorrespondingratesof7%,19%,and32%inthechemotherapygroup(P=0.026）當(dāng)前第19頁\共有30頁\編于星期六\10點EGFR敏感突變患者的一線治療PFS獲益，ORR提高快速顯著緩解癥狀生活質(zhì)量顯著提高PS評分不受限制服用方便化療化療是一線治療標(biāo)準方案重視組織學(xué)類型的優(yōu)選方案維持治療可將化療療效最大化TKI一線TKI進展后二線化療依從性腫瘤異質(zhì)性標(biāo)本量檢測方法的普及與標(biāo)準化PS評分影響不良反應(yīng)利弊當(dāng)前第20頁\共有30頁\編于星期六\10點口服方便給藥不需要預(yù)處理和后續(xù)處理更好的良好耐受性生活質(zhì)量的明顯改善TKI與化療相比其他方面的獲益當(dāng)前第21頁\共有30頁\編于星期六\10點首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突變的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFRTKI一線

EGFRTKIABCD理論生存期進展進展進展進展進展進展快速進展(3線)一線化療快速進展當(dāng)前第22頁\共有30頁\編于星期六\10點NCCN2016推薦：對于EGFR敏感患者，無論何種突變的發(fā)現(xiàn)時機，都應(yīng)選擇TKI作為首選對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的基石治療CompanyLogo當(dāng)前第23頁\共有30頁\編于星期六\10點

晚期NSCLC的全身治療：：

晚期NSCLC應(yīng)在診斷的同時常規(guī)進行EGFR基因突變和ALK基因檢測，根據(jù)EGFR和ALK基因狀況制定相應(yīng)的治療策略。EGFR基因突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFR-TKI一線治療，ALK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。

CompanyLogo當(dāng)前第24頁\共有30頁\編于星期六\10點

化療期間檢測出EGFR突變應(yīng)如何治療？繼續(xù)化療CRPR完成4-6個周期TKI維持治療？當(dāng)前第25頁\共有30頁\編于星期六\10點1:1未化療的晚期NSCLCn=1,949未進展n=889(46%)4周期一線含鉑兩藥化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dPD強制性腫瘤采樣分層因素：EGFRIHC(陽性vs.陰性vs.中間)分期(IIIBvs.IV)ECOGPS(0vs.1)化療方案(順鉑/健擇

vs卡鉑/多西紫杉醇vs.其他)吸煙史(正在vs.曾經(jīng)vs.從不)區(qū)域共同主要終點:所有患者的PFSEGFRIHC+腫瘤患者的PFS次要終點:所有患者及EGFRIHC+腫瘤患者的OS；EGFRIHC-腫瘤的PFS;生物標(biāo)記物分析;安全性;至癥狀惡化時間;生活質(zhì)量*順鉑/紫杉醇;順鉑/健擇;順鉑/多西他賽順鉑/長春瑞濱;

卡鉑/健擇;卡鉑/多西紫杉醇卡鉑/紫杉醇SATURN研究設(shè)計

Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9當(dāng)前第26頁\共有30頁\編于星期六\10點主要終點PFS*:所有患者(ITT)PFSprobability1.00.80.60.40.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib

(n=437)Placebo(n=447)*PFS從隨機化開始接受維持治療計算；每6周評估一次Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9PFSprobability1.00.80.60.40.20HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001ErlotinibPlac