霧化吸入藥物的藥理學(xué)競(jìng)品對(duì)比詳解版

常用霧化吸入糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號(hào)：CN-11405有效期：2018.6.11-2020.6.10

吸入糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)治療中的應(yīng)用1958年地塞米松11967年二丙酸倍氯米松(BDP)1974年布地奈德（BUD）1976曲安奈德（TAA）

1984年氟尼縮松（FNS）

1993年丙酸氟替卡松2(FP)

2005年糠酸莫米松

2012年環(huán)索奈德32012年糠酸氟替卡松3BunimJJ,etal.StudiesonDexamethasone.Anewsyntheticsteroid,inrheumatoidarthritis-apreliminaryreport周新.長(zhǎng)期吸入丙酸氟替卡松對(duì)支氣管哮喘患者腎上腺皮質(zhì)功能的影響中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2013;2(1);25-26.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑3內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑4千錘百煉，獨(dú)特結(jié)構(gòu)21個(gè)碳原子的類固醇激素FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7常見吸入ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu)C21位羥基所有糖皮質(zhì)激素均為21個(gè)碳原子的類固醇激素16α、17α位乙?；?1.獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)帶來藥理學(xué)特性的差別布地奈德(BUD)①②①布地奈德碳21位游離羥基極性基團(tuán)帶來了更好的水溶性能與脂肪酸可逆地共價(jià)結(jié)合，是BUD獨(dú)特酯化作用的基礎(chǔ)[1]②布地奈德16α、17α位親脂性基團(tuán)增了糖皮質(zhì)激素受體的親和力，增加了在氣道的攝取和滯留相比第一代糖皮質(zhì)激素氣道選擇性更強(qiáng)，具有較高的局部/系統(tǒng)作用比[2][1]Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630[2]DahlbergE,etal.MolPharmacol.1984,25(1)70-78③③布地奈德不含鹵素分布容積小，不易蓄積[1]結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16α/17α位親脂性乙酰基團(tuán)C21位游離羥基氣道高受體親和力肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)獨(dú)特酯化，延長(zhǎng)在氣道滯留時(shí)間BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)C21位游離羥基氣道高受體親和力肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)獨(dú)特酯化，延長(zhǎng)在氣道滯留時(shí)間BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德對(duì)人體肺組織上的糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力

JohnsonM.Developmentoffluticasonepropionateandcomparisonwithotherinhaledcorticosteroids.JAllergyClin.Immunol.1998;101:S434-S439糖皮質(zhì)激素相對(duì)親和力氟輕松1.0倍氯米松3.3曲安奈德0.5氟尼縮松0.45糠酸莫米松3.3布地奈德2.5丙酸氟替卡松5.0*以氟輕松的結(jié)合強(qiáng)度為1布地奈德具有適中的水溶性和脂溶性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松環(huán)索奈德水溶性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性，logk’(0)3.2相對(duì)脂溶性，K’(0)BUD=113.22.04.0吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性：易于穿過黏液層(水樣層)，減少被黏液纖毛清除適中的脂溶性和水溶性藥物需通過大小氣道屏障才能進(jìn)入靶細(xì)胞InternationalJournalofPharmaceutics461(2014)112–128氣道粘液層：95%水、2%聚合物、鹽、蛋白質(zhì)、脂類，粘液纖毛清除功能在該層發(fā)揮作用；肺泡液體層：主要是表面活性物質(zhì)，由80%磷脂，5–10%蛋白質(zhì)和5–10%其他脂類構(gòu)成，肺泡巨噬細(xì)胞在該層發(fā)揮吞噬清除作用大中氣道的粘液-纖毛清除系統(tǒng)Edsb?ckerS,WollmerP,SelroosO,etal.Doairwayclearancemechanismsinfluencethelocalandsystemiceffectsofinhaledcorticosteroids?[J].Pulmonarypharmacology&therapeutics,2008,21(2):247-258.水溶性好的顆粒溶解在黏液層，到達(dá)靶細(xì)胞溶解慢的顆粒會(huì)被纖毛清除系統(tǒng)清除，隨痰咳出溶解速度決定顆粒的命運(yùn)Edsb?ckerS,WollmerP,SelroosO,etal.Doairwayclearancemechanismsinfluencethelocalandsystemiceffectsofinhaledcorticosteroids?[J].Pulmonarypharmacology&therapeutics,2008,21(2):247-258.與倍氯米松相比、氟替卡松相比，布地奈德更易更快溶解于氣道粘液層特性BDP

BUDFPDEX受體親和力低(0.4)中(9.4)高(18)1氣道滯留率較高

最高高低水溶性(mg/L)低(0.1)中(14)極低(0.04)高(100)脂溶性(LogP)

4.403.24

4.522.6支氣管液溶解時(shí)間>5h6min>8hNDH?ggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson2003布地奈德適度的溶性和脂溶性,在氣道快速溶解于粘液

16全身吸收溶解布地奈德具有適當(dāng)?shù)乃苄院椭苄裕?/p>

可在氣道中快速溶解于黏液Edsb?ckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98:523-36黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)

代謝與受體相互作用保留攝取氣道動(dòng)力學(xué)全身吸收沉積水溶性脂溶性ASL:黏液毯細(xì)胞膜布地奈德吸入后在氣道中沉積，一部分被黏液的纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有適宜的水溶性，能夠溶解于黏液，快速通過黏液毯，同時(shí)，布地奈德還具有適當(dāng)?shù)闹苄裕煽焖偻高^細(xì)胞膜，從而到達(dá)氣道組織的炎癥細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抗炎作用。布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性，與氟替卡松相比，可較少地被從痰液中排出DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.5%正常值），給予2次單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后整個(gè)6小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過4-14天的洗脫期后交叉。主要終點(diǎn)為COPD患者相較于正常人群的布地奈德和氟替卡松血漿濃度曲線下面積（AUC）；次要終點(diǎn)為重度COPD患者由痰排出的布地奈德和氟替卡松的量，以及所排出的痰量、肺功能和布地奈德及氟替卡松之間的關(guān)系。痰中的藥物排出量（%估計(jì)的肺沉積劑量）0123456給藥后時(shí)間（小時(shí)）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.006藥理EkA,etal.Allergy.1999Jul;54(7):691-9.肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞(A549)炎癥介質(zhì)氟替卡松和布地奈德的效果（體外實(shí)驗(yàn)）激素濃度（log[M]）激素濃度（log[M]）這是一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，將人類肺上皮細(xì)胞（A549）和人類肺泡巨噬細(xì)胞經(jīng)豬粉塵刺激24h或脂多糖刺激8h，并在豬粉塵或脂多糖刺激前90min前及刺激期間加入布地奈德或氟替卡松（10-13-10-8M）。該研究觀察了不同劑量的布地奈德和氟替卡松對(duì)于細(xì)胞因子釋放的抑制效應(yīng)，并探討了這兩種藥物激素效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。局部細(xì)菌繁殖率PattersonetalRespiratoryResearch2012,13:40EketalAllergy1999;54:691Miller-LarssonetalAJRCCM2000;162:145JohnssonMetalAllergy1995;50:s11-14DalbyetalRespirRes2009;10:104氟替卡松1

氟替卡松/GCS-受體氟替卡松布地奈德ELF粘膜/肺組織

布地奈德藥代動(dòng)力學(xué)

呼吸道局部病原體定植布地奈德的疏親水性強(qiáng)→在粘液中的存留時(shí)間短→局部布地奈德濃度低布地奈德布地奈德/GCS-受體ELF=上皮細(xì)胞襯液氟替卡松的疏水性強(qiáng)于布地奈德→在粘膜中的存留時(shí)間延長(zhǎng)→局部FLU濃度增加3-5細(xì)菌定殖局部細(xì)菌增殖，增加感染性疾病的發(fā)生率結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)C21位游離羥基高受體親和力高氣道滯留率肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41藥理內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑21布地奈德獨(dú)特的酯化作用脂酶微粒體ATP輔酶A布地奈德-21脂肪酸酯(無活性)布地奈德C=OOHOOCH2OH

OCHC3H7=C=OOHOOOCHC3H7=CH2O-C-(CH2)nCH3

=OTuneketal.1997BrattsandR,etal.ClinTher,2003,25(SupplC):C28-C41.藥理布地奈德獨(dú)特酯化作用①一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德③無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用BrattsandRetal.ClinTher.2003;25_C28-41.布地奈德酯化產(chǎn)物親脂性遠(yuǎn)高于氟替卡松布地奈德-21脂肪酸酯布地奈德Tuneketal.1997布地奈德酯化后的產(chǎn)物親脂性為氟替卡松的500倍酯化氟替卡松500倍1/8(無活性)Miller-LarssonAetal.

Reversiblefattyacidconjugationofbudesonide.Novelmechanismforprolongedretentionoftopicallyappliedsteroidinairwaytissue.DrugMetabDispos.1998;26:623-30.Miller-LarssonAetal.1998大鼠氣道灌注試驗(yàn)藥理動(dòng)物和人體模型研究：

均證實(shí)了布地奈德酯化作用的存在BrattsandR,etal.ClinTher,2003,25(SupplC):C28-C41.布地奈德

大鼠試驗(yàn)：20分鐘后，中央氣道中約70～

80%布地奈德以酯化形式存在1動(dòng)物模型布地奈德

人體鼻和肺標(biāo)本：吸入布地奈德幾個(gè)小時(shí)后，有30～

50%以酯化形式存在2,3人體模型布地奈德在肺和體循環(huán)中滯留時(shí)間的比較肺（%）012204060801000保留酯化反應(yīng)抑制酯化反應(yīng)24時(shí)間（小時(shí)）體循環(huán)（%）01220406080100024T1/2>18hT1/2=2.8hRalphBrattsand,etal.ClinThev:2003;25[SupplC]:C28-C4110-120分鐘2小時(shí)6小時(shí)吸入后時(shí)間10組織內(nèi)（氣管和支氣管）平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%大鼠試驗(yàn)：

布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間較氟替卡松和倍氯米松更長(zhǎng)布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松RalphBrattsand,etal.ClinThev:2003;25[SupplC]:C28-C41布地奈德vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松:P=0.002將3H標(biāo)記的不同激素溶液通過吸入的方式進(jìn)入氣道，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)放射活性100806040200大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較01234 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氫化可的松灌流后時(shí)間(小時(shí))布地奈德在大鼠氣道粘膜滯留時(shí)間長(zhǎng)Miller-Larsson,A.etal.Prolongedreleasefromtheairwaytissueofglucocorticoidsbudesonideand?uticasonepropionateascomparedtobeclomethasonedipropionateandhydro-cortisone.Amer.J.Respir.Crit.CareMed.1994,149,A466.2624110100100010000Time(hours)氣道粘膜濃度(pmol/g)PetersenH,etal.BrJClinPharmacol.2001Feb;51(2):159-63.布地奈德布地奈德酯氟替卡松p<0.001布地奈德VS.氟替卡松，人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長(zhǎng)（健康志愿者試驗(yàn)）這項(xiàng)研究旨在探討布地奈德和氟替卡松在鼻黏膜中的藥物保留率。共納入了24名健康受試者，受試者隨機(jī)分為4組，接受單劑量的布地納德（256μg）和氟替卡松（200μg）鼻部吸入給藥，每側(cè)鼻部吸入一種藥物。每名受試者均接受兩次鼻部活檢，即在如下任意一種時(shí)間點(diǎn)受檢兩次：給藥前和給藥后2小時(shí)、給藥后2小時(shí)和6小時(shí)、給藥后6小時(shí)和24小時(shí)、或給藥前和給藥后24小時(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：布地奈德酯化延長(zhǎng)其抗炎作用用藥12小時(shí)后TNF-

濃度(pg/mL)350300250200150100500鹽水p<0.05p<0.02NS布地奈德

25nmol/kg氟替卡松25nmol/kgTNF-a=腫瘤壞死因子-an=20n=23n=23Miller-Larsson.etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461這是一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，切除腎上腺的大鼠首先氣管內(nèi)或皮下給予布地納德或氟替卡松（25nmol/kg），隨后給予脂多糖氣管內(nèi)灌注；而對(duì)照組大鼠首先僅氣管內(nèi)或皮下給予0.9%生理鹽水，隨后給予脂多糖氣管內(nèi)灌注。研究者在給予脂多糖后6小時(shí)獲得大鼠的氣管和主支氣管的洗出液，并對(duì)洗出液中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)。內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑32布地奈德藥物顆粒直徑合適、有助于提高霧化效能ICS混懸液藥物顆粒電鏡掃描圖1,2布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0-3.0μm的細(xì)小類圓形表面不規(guī)則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能丙酸倍氯米松混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為長(zhǎng)約10.0μm的針狀，該顆粒形狀會(huì)降低霧化效能丙酸氟替卡松混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為長(zhǎng)約10μm左右類圓形顆粒該粒徑會(huì)降低霧化效能丙酸倍氯米松1長(zhǎng)約10微米的針狀布地奈德12微米左右類圓形顆粒，增大與組織接觸表面積氟替卡松210微米左右類圓形顆粒1.VaghiA,BergE,etal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.2.BiddiscombeMF,et

al.

JAerosolMed.2006Fall;19(3):245-53.藥物顆粒的三種不同運(yùn)動(dòng)方式沉積的機(jī)理早在上世紀(jì)50年代，由于環(huán)境中有害物質(zhì)（如吸入的灰塵和病原體）的潛在毒性和肺部給藥系統(tǒng)研究的需要，氣溶膠的沉積已被廣泛研究。氣溶膠在人呼吸道的沉積主要有三種機(jī)制：慣性碰撞，重力沉降和布朗擴(kuò)散（BrainandBlanchard，1993，Martinenetal.,2000）。這些機(jī)制適用于不同大小的粒子。空氣動(dòng)力學(xué)粒徑在1-10μm范圍內(nèi)主要以撞擊（inertialimpaction)和沉降(sedimentation)為主，小于1μm以彌散(diffusion)為主。在某些情況下要輔以靜電吸引作用，另外還可能受到紊流的影響。理論上，氣溶膠撞擊在光滑表面上會(huì)反彈，但由于受到氣道中的液體及相關(guān)的毛細(xì)管作用的阻礙，一旦粒子沉積在人氣道表面就會(huì)滯留下來。呼吸道給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論與實(shí)踐.化學(xué)工業(yè)出版社.2011年.影響藥物沉積的因素：顆粒大小氣溶膠粒子必須在0.5-5μm，才可能被吸入到達(dá)氣道和肺0.8-2μm：沉積在肺泡的最佳大小

<1μm：通常會(huì)被呼出1-5μm：所占比例越大，吸入治療有效的可能性越高。>3μm：主要在傳導(dǎo)氣道沉積

>6μm：會(huì)增加在口咽部的沉積DeborahElliott,MSN,NP-C,etal.GuideToAerosolDeliveryDevicesforPhysicians,Nurses,Pharmacists,andOtherHealthCareProfessionals.AmericanAssociationforRespiratoryCare./resources/aerosol_nonrts.pdfdeBoer-EurJPharmBio-2015影響藥物沉積的因素：顆粒大小顆粒越小，更容易被呼出，顆粒越大，更容易沉積在口咽和肺部；理想的顆粒大小范圍為1-5微米呼出口咽肺部沉積比例（%）Regionsofaerosoldepositionimages,(B)1.5微米,(C)3微米,and(D)6微米質(zhì)量中位徑UsmaniOS,BiddiscombeMF,BarnesPJ.,2005,172(12):1497-1504.影響藥物沉積的因素：顆粒大小1.5微米的微粒更容易進(jìn)入外周氣道，但也更容易被呼出；3微米的微粒更容易進(jìn)入中間+中央氣道；6微米的微粒更容易沉積在口咽TLD:肺部總沉積；C+I：中央+中間;Ex：呼出;M：中間;Mp：口器e;OpS：;P：外周；PI：穿透指數(shù)平均可吸入劑量（%）布地奈德霧化液丙酸倍氯米松霧化液8–14%3-6%一項(xiàng)體外研究，比較霧化吸入布地奈德混懸液（0.5mg/ml）與丙酸倍氯米松混懸液（0.4mg/ml）在三種不同的噴射霧裝置中的有效霧粒輸出情況。Cirrus裝置（輸出較小的霧粒2-3μm）；PairLCPlus裝置（輸出中等大小的霧粒4-5μm）；Omron（輸出大顆粒霧粒6-8μm），兩種混懸液霧化吸入量均為2ml，維持5min。觀察不同霧化吸入液在不同裝置中的霧粒輸出情況。布地奈德（BUD）預(yù)計(jì)進(jìn)入肺部的藥物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍[1]VaghiAetal.PulmPharmacolTher.2005;18(2)151-3.體外實(shí)驗(yàn)顯示：布地奈德有效霧粒輸出為丙酸倍氯米松的2-3倍…………………....VaghiA,BergE,LiljedahlS,etal.Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules?)andbeclomethasonedipropionate(Clenil?perAerosol)[J].Pulmonarypharmacology&therapeutics,2005,18(2):151-153.與霧化倍氯米松相比，霧化布地奈德有效顆粒更多，藥物顆粒平均直徑適合霧化影響藥物沉積的因素：霧化藥物類型與儲(chǔ)霧罐+MDI相比，霧化器吸入裝置的操作錯(cuò)誤率較低兩種吸入裝置使用的總錯(cuò)誤率結(jié)果兩種吸入裝置使用的主要錯(cuò)誤率結(jié)果總錯(cuò)誤率（%）主要錯(cuò)誤率（%）24.815.915.68.5P<0.001P<0.001在154例1-6歲的哮喘患兒中調(diào)查吸入療法的使用情況，其中儲(chǔ)霧罐+MDI組110例、霧化吸入組44例，結(jié)果表明，霧化吸入裝置使用正確率更高WelchMJ,etal.EvaluationofInhalerDeviceTechniqueinCaregiversofYoungChildrenwithAsthma.PediatricAllergy,Immunology,andPulmonology.2010,23(2):113-120.內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑42吸入ICS經(jīng)肺部和吞咽兩條途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.肺部沉積（10-50%）肺自肺完全吸收系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)副作用首過失活肝自胃腸道吸收胃腸道吞咽（50-90%）口咽部沉積口服可生物利用部分肺部吸收是入血主要途徑BrianJ.Lipworth,etal.DrugSafety2000;23(1):11-33假設(shè)所有4種藥的肺沉積程度(20%)相似，但在實(shí)際中不同的劑型會(huì)不同吞咽肺20%90%肝首過效應(yīng)60%肝首過效應(yīng)全身循環(huán)無首過效應(yīng)吸入性激素腸80%160mg16mg64mg40mg20mg藥物顆粒在生理和病理狀態(tài)下的氣道分布差異InternationalJournalofPharmaceutics461(2014)112–128氣道痙攣狹窄時(shí)，更多藥物顆粒滯留在病變氣道內(nèi)，更少進(jìn)入肺泡Edsb?ckerS,WollmerP,SelroosO,etal.Doairwayclearancemechanismsinfluencethelocalandsystemiceffectsofinhaledcorticosteroids?[J].Pulmonarypharmacology&therapeutics,2008,21(2):247-258.藥物顆粒在生理和病理狀態(tài)下的氣道分布差異氣道痙攣狹窄時(shí)，更多藥物顆粒滯留在病變氣道內(nèi)，更少進(jìn)入肺泡布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)密切相關(guān)。未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低(180-300L)血漿半衰期短

(2.3-4.5小時(shí))氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致：分布容積更大(260-860L)血漿半衰期更長(zhǎng)(3.1-14.4小時(shí))BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德具有較低的體內(nèi)分布容積，較短的血漿半衰期布地奈德清除快HochhausGetal.Pharmacokinetic/pharmacodynamicaspectsofaerosoltherapyusingglucocorticoidsasamodel.JClinPharmacol1997;37:881–892.清除率

(升/小時(shí))分布容積(升)半衰期

(小時(shí))溶散率氫化可的松18.0341.6甲潑尼龍21.0662.6地塞米松16.81004.5曲安西龍371032.0慢氟尼縮松58961.6快布地奈德841832.8快氟替卡松693187.8慢布地奈德消除半衰期短DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.半衰期（h）17-單丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德去甲基丙酰-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米松曲安奈德布地奈德重復(fù)給藥在組織或血漿中均

不易發(fā)生藥物蓄積藥物量(μg)第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))K?llénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;Dataonfile氟替卡松半衰期（長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)）比布地奈德長(zhǎng)，且組織分布容積高，重復(fù)給藥會(huì)在組織中蓄積。布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布容積低，重復(fù)給藥其藥代動(dòng)力學(xué)無顯著改變，因此無論在組織中還是血漿中不易蓄積。這是一項(xiàng)交叉試驗(yàn)，共納入了21例受試者，包括13例健康成人和8例輕度哮喘患者，受試者接受布地奈德或氟替卡松吸入和靜脈給藥。研究者在給藥后48小時(shí)檢測(cè)兩種藥物的血漿濃度。藥物量(μg)組織血漿…….....…血漿脂肪組織布地奈德1ooug,bid.反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化首劑后時(shí)間(小時(shí))布地奈德全身脂肪組織中無蓄積血漿和脂肪都沒有蓄積K?llénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.藥物量(μg)糖皮質(zhì)激素藥代動(dòng)力學(xué)的比較BrianJ.Lipworth,etal.DrugSafety2000;23(1):11-33激素激素效價(jià)親脂性分布量首過失活清除半衰期

全身作用倍氯米松二丙酸鹽/17一丙酸布地奈德曲安西龍丙酮化合物丙酸氟替卡松糠酸莫米松低/中中/高中中中中低低低低低高高高高高高高高中/高短短中/高長(zhǎng)中/長(zhǎng)廣泛廣泛中低低大劑量短期布地奈德對(duì)血皮質(zhì)醇濃度無顯著量效影響WilsonAM,etal.SystemicBioactivityprofilesoforalprednisoloneandnebulizedbudesonideinadultasthmatics.Chest.1998;114:1022-7.普米克令舒用法用量詳見說明書研究結(jié)果顯示：強(qiáng)的松龍具有顯著的劑量依賴性血漿皮質(zhì)醇抑制作用（P<0.0001),而霧化普米克?令舒?即使4mg/天時(shí)未產(chǎn)生血漿皮質(zhì)醇抑制作用，耐受性良好。(入選患者平均年齡34.7歲)這是一項(xiàng)雙盲、雙模擬、隨機(jī)交叉試驗(yàn)，共納入了12例哮喘患者，患者隨機(jī)接受安慰劑或低、中、高劑量的布地奈德霧化給藥（1、2、4mg/d，BID）或低、中、高劑量的口服強(qiáng)的松龍（5、10、20mg/d，QD）。在末次給藥后的清晨8點(diǎn)，檢測(cè)患者的血漿皮質(zhì)醇、血清骨鈣素和血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。VS.強(qiáng)的松龍P<0.0001

BUD02040608010020040080016002000FPBDP吸入激素的劑量(ug)LipworthBJ,etal.SeminRespirCritCareMed1998;19:625–4622個(gè)劑量依賴實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果腎上腺皮質(zhì)功能的抑制百分比％不同吸入激素血皮質(zhì)醇抑制程度的薈萃分析這一項(xiàng)薈萃分析，共納入了22項(xiàng)發(fā)表于1966至1997年間的臨床試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)均對(duì)某種糖皮質(zhì)激素的兩個(gè)給藥劑量進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究者在這項(xiàng)薈萃分析中，評(píng)價(jià)了各種糖皮質(zhì)激素在臨床推薦劑量范圍的總體量效關(guān)系。LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-激素劑量（mg/d）020406080100尿皮質(zhì)醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P＜0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無顯著差異一項(xiàng)薈萃分析，納入27項(xiàng)研究，評(píng)估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。布地奈德對(duì)尿皮質(zhì)醇濃度影響較小布地奈德>6個(gè)月對(duì)患兒血、尿皮質(zhì)醇無明顯影響1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6血清皮質(zhì)醇（nmol/L）24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值（nmol/mmoL）各組間P=NS各組間P=NS一項(xiàng)回顧性研究，選取既往未使用過ICS治療的哮喘患兒，年齡為3.71±0.20歲的30例作為對(duì)照組，選擇已規(guī)律霧化吸入布地奈德超過6個(gè)月，起始劑量1000μg/d逐漸減量至250μg/d或500μg/d并維持該劑量至少3個(gè)月的患兒60例，分為BUD250組（吸入BUD250μg）年齡為3.72±0.19歲、BUD500組（吸入BUD500μg）年齡為3.96±0.18歲，測(cè)定血清皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值。吸入布地奈德對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)功能無明顯影響1吸入布地奈德6個(gè)月對(duì)患兒骨代謝無明顯影響一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、平行研究，96例新診斷的哮喘患兒（平均年齡11.5±3.3歲）隨機(jī)分為4組，布地奈德400組(n=24)：400ug/d，布地奈德800組(n=24)：800ug/d，布地奈德800聯(lián)合VitD組(n=24)：布地奈德800ug/d+維生素D500IU，對(duì)照組(n=24)：孟魯司特根據(jù)年齡5mg或10mg口服，研究吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝的影響。霧化吸入布地奈德對(duì)患兒骨生成指標(biāo)：骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)，骨吸收指標(biāo):Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(sCTx)均無明顯影響11.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology&Therapeutics24(2011)414-420分組骨代謝指標(biāo)平均差值P值對(duì)照組(n=24)vsICS400組(n=24)OC(ng/mL)2P＞0.05ALP(U/L)3.9P＞0.05sCTx(ng/mL)0.33P＞0.05對(duì)照組(n=24)VsICS800組(n=24)OC(ng/mL)0.3P＞0.05ALP(U/L)2P＞0.05sCTx(ng/mL)0.11P＞0.05對(duì)照組(n=24)VsICS800聯(lián)合VitD組(n=24)OC(ng/mL)8P＞0.05ALP(U/L)17P＞0.05sCTx(ng/mL)0.067P＞0.05有關(guān)不同種類ICS對(duì)兒童身高AmJRespirCritCareMedVol164.pp521–535,2001不同ICS對(duì)身高影響不同，呈劑量相關(guān)性，低劑量ICS（布地奈德200微克/dDPI）對(duì)兒童身高無顯著影響。BDP對(duì)身高影響最大EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2968pregnantwomenexposedtobudesonide基于人群的研究2,968名孕婦使用布地奈德未對(duì)胎兒產(chǎn)生明顯不良影響懷孕早期使用布地奈德1995-1998年總新生兒1000001000010001012030354045505560男孩10065發(fā)生率出生身長(zhǎng)(cm)25發(fā)生率10000010000100010010女孩301出生身長(zhǎng)(cm)354045502520655560EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.懷孕早期服用布地奈德，不影響新生兒身長(zhǎng)

數(shù)據(jù)來自瑞典醫(yī)學(xué)出生登記中心：1995-1998年的293,948名新生兒，其中2,968名母親在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cm10000010000100010010103000出生體重(g)100060004000500020007000發(fā)生率女孩100000100001000100101出生體重(g)0500040002000300010006000男孩發(fā)生率7000EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒體重懷孕早期使用布地奈德1995-1998年總新生兒3630g3500g布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一妊娠安全分級(jí)B類*吸入性糖皮質(zhì)激素/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742*妊娠安全分級(jí)B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陰性，無人體資料。或動(dòng)物試驗(yàn)陽(yáng)性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)：瑞典99%孕婦（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕婦人群胎齡出生體重身高死胎多胎兩組是否有差別？安全1.布地奈德是FDA唯一妊娠安全分級(jí)為B類的糖皮質(zhì)激素

2.布地奈德是FDA唯一批準(zhǔn)可用于4歲以下兒童使用的吸入激素3.布地奈德是WHO兒童基藥目錄抗哮喘藥物中唯一推薦的ICS布地奈德在妊娠期和兒童患者中的安全性得到FDA認(rèn)可

目前1.HermanH,etal.AmJRhinol2007;21(1):70-79.2.申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-5113.WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren(April2015)/medicines/publications/essentialmedicines/EMLc2015_8-May-15.pdf?ua=14.GINA2017內(nèi)容糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑

5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑64ICS可通過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑發(fā)揮作用經(jīng)典（基因）途徑：通過胞漿內(nèi)受體介導(dǎo)的經(jīng)典基因組作用，通常需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天1。非經(jīng)典（非基因）途徑（數(shù)分鐘）通過與細(xì)胞膜的理化交互作用發(fā)揮非特異性的非基因組作用1膜受體介導(dǎo)的特異性非基因組作用1通過與胞膜特殊位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮非基因性血管效應(yīng)2。1.周建等.生理科學(xué)進(jìn)展2004;35(2):143-1452.WannerA,etal.ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety.2004.1;235-238經(jīng)典途徑－糖皮質(zhì)激素基因組機(jī)制基礎(chǔ)與臨床內(nèi)分泌學(xué).2001.P72我國(guó)學(xué)者陳宜張應(yīng)用電生理學(xué)方法經(jīng)系統(tǒng)研究后于1987年首次提出了GC的快速、非基因組效應(yīng)（或膜受體假說）1967年Ruf與Steiner的研究發(fā)現(xiàn)，用微電極向大鼠的下丘腦和中腦給予地塞米松后，經(jīng)20-30s的時(shí)間即可引起神經(jīng)元電活動(dòng)改變。此種快速反應(yīng)很難用傳統(tǒng)的甾體激素作用的基因組機(jī)制解釋EngelTetal.Single-doseinhaledbudesonideinsubjectswithchronicasthma.Allergy.1991;46:547-53布地奈德快速改善FEV155606570750123456789布地奈德1600μg安慰劑時(shí)間(小時(shí))曲線下面積：p=0.001VS.安慰劑P<0.05FEV1(%，正常預(yù)測(cè)值)這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲交叉試驗(yàn)，共納入了30例病情穩(wěn)定的成人哮喘患者，患者接受了1劑布地奈德吸入（1600μg）和安慰劑治療。在給藥后9小時(shí)內(nèi)，每小時(shí)檢測(cè)一次肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC、PEF等）。BDP的活化與個(gè)體差異：BDPVS17-BMPBDP的消除半衰期有3.5倍的差異BDP在酯酶的作用下可以水解成17-BMP和21-BMP，其對(duì)受體的親和力分別為BDP的30倍和2倍酯酶主要存在于氣道上皮細(xì)胞細(xì)胞液中的溶酶體WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.BDP水溶性較低，支氣管液溶解時(shí)間較長(zhǎng)ICS是目前最強(qiáng)的氣道局部抗炎藥物，

可通過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑發(fā)揮作用細(xì)胞外細(xì)胞質(zhì)ICS延遲反應(yīng)（基因/經(jīng)典途徑）快速反應(yīng)（非基因/非經(jīng)典途徑）蛋白質(zhì)合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABNF-κBAP-1細(xì)胞核G.Horvathetal.EurRespirJ2006;27:172–187cGR：胞漿糖皮質(zhì)激素受體mGR：膜糖皮質(zhì)激素受體LBD：配體結(jié)合域DBD：DNA結(jié)合域Hsp90：熱休克蛋白90RE：反應(yīng)元件NF-κB：核因子-κBAP-1：激活蛋白-1ICS與胞質(zhì)受體結(jié)合，并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核后影響核酸轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗炎作用,需數(shù)小時(shí)起效ICS與膜受體結(jié)合，數(shù)分鐘內(nèi)生效。高劑量ICS可有效啟動(dòng)數(shù)量少、親和力弱的膜受體快速通道。目前認(rèn)為

ICS的作用存在二種機(jī)制經(jīng)典（基因）途徑：通過胞漿內(nèi)受體介導(dǎo)的經(jīng)典基因組作用，通常需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天1。非經(jīng)典（非基因）途徑（數(shù)分鐘）通過與細(xì)胞膜的理化交互作用發(fā)揮非特異性的非基因組作用1膜受體介導(dǎo)的特異性非基因組作用1通過與胞膜特殊位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮非基因性血管效應(yīng)2。1.周建等.生理科學(xué)進(jìn)展2004;35(2):143-1452.WannerA,etal.ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety.2004.1;235-238非經(jīng)典途徑－膜的理化作用SongIH,etal.MolecularandCellularEndocrinology.2006;246:142-146BorskiRJ.TrendsEndocrinolMetab.2000Dec;11(10):427-36.目前認(rèn)為

ICS的作用存在二種機(jī)制經(jīng)典（基因）途徑：通過胞漿內(nèi)受體介導(dǎo)的經(jīng)典基因組作用，通常需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天1。非經(jīng)典（非基因）途徑（數(shù)分鐘）通過與細(xì)胞膜的理化交互作用發(fā)揮非特異性的非基因組作用1膜受體介導(dǎo)的特異性非基因組作用1通過與胞膜特殊位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮非基因性血管效應(yīng)2。1.周建等.生理科學(xué)進(jìn)展2004;35(2):143-1452.WannerA,etal.ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety.2004.1;235-238非經(jīng)典途徑－膜受體BorskiRJ.Tem.2000;11:427-436.劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè).2004；31（4）：221-223ButtgereitFetal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis2002;61;718-722ButtgereitF

etal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids2002;67:529-534胞內(nèi)受體膜受體細(xì)胞膜細(xì)胞漿75-90%19.5nM定位數(shù)量解離常數(shù)10-25%239nM非經(jīng)典途徑－膜受體高劑量激素才可啟動(dòng)非經(jīng)典途徑，快速起效目前認(rèn)為