降脂治療與管理新理念

降脂治療與管理新理念第一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二第三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二Primordialprevention(原始預(yù)防)Primaryprevention(一級預(yù)防貢獻(xiàn)11.9%)他汀降Chol,高血壓治療膽固醇水平下降貢獻(xiàn)24.2%第四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二中國北京地區(qū)冠心病死亡率增加的主要原因是膽固醇水平的增高趙冬：Circulation，2004110:1236-1244第五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二家族性高膽固醇血癥患病率約1/500,全世界約1000萬,中國約260萬病人成人LDL-c>4.9mmol/L,兒童>4.0mmol/L男性到50歲時≧50%發(fā)生致死性/非致死性冠心病女性到60歲時≧30%發(fā)生致死性/非致死性冠心病

高危,不是低危!第六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二心臟移植的供體(所謂健康人)心臟作血管內(nèi)超聲顯示:冠脈內(nèi)粥樣斑塊厚度>0.5mm從青少年巳開始,至30歲以上60%,50歲以上80%以上有冠脈內(nèi)粥樣斑塊JACC2010;56:630第七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二美國成人LDLc平均水平遠(yuǎn)高于70mg/dl,在100-130mg/dl之間,CDH成為第一殺手靈長類動物,新生兒,守獵群居者,中國貧窮農(nóng)村地區(qū)人群LDLc<70mg/dl,中國貧窮農(nóng)村CHD仍極少見

JACC2010;56:630LDLc第八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二從

4S到

SPARCL：他汀重要研究的19年歷程他汀研究的第二次浪潮針對高危患者群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療對照(ALLIANCE,ALL-HAT) –與活性藥物對照(PROVEIT,AtoZ)早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZSPARCL

TNT

IDEAL2009ARMYDA在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進(jìn)一步獲益？腦卒中患者第九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二他汀類藥物顯著降低冠心病的風(fēng)險%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二調(diào)脂治療是對抗動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)斑塊破裂/血栓形成正常血管脂質(zhì)沉積動脈粥樣斑塊進(jìn)展延緩——調(diào)脂治療的首要目標(biāo):降低LDL-C

他汀在動脈粥樣硬化治療中占重要地位第十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。

理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524LDLc正常值應(yīng)該多少?第十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二2011ESC/EAS指南：各危險人群的描述,

把單項LDLc很高或重度(高危)高血壓定為高危人群EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動圖負(fù)荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運(yùn)重建（PCI或CABG）、其他動脈血運(yùn)重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD）

T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項危險因素顯著升高(如LDLc顯著升高和重度(高危)高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%第十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二血脂異常的治療原則

心血管危險因素

血脂水平危險評估決定治療確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)第十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二美國Framingham研究冠心病危險評分方法Circulation1998;97:1837-1847.第十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二危險分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征高度危險(Highrisk)冠心病：心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病[PAD]、腹主動脈瘤、頸動脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險因子和10年危險>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危險因子(10年危險10-20%)中度危險(Moderaterisk)2+危險因子(10年危險<10%)低度危險(Lowrisk)0-1危險因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二危險分層和治療目標(biāo)10年危險性LDL-C(mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血壓或危險因素<3無高血壓且危險因素<3LDL-C≥

160：高血壓或危險因素≥3LDL-C(130-159)：高血壓且危險因素≥1冠心病或等危癥（糖尿病，周圍血管病頸動脈病和腹主動脈瘤）ACS或冠心病+糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%極高危一級預(yù)防二級預(yù)防

2007《中國成人血脂異常防治指南》第十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二ESC/EAS血脂管理指南20112011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）攜手發(fā)布了歐洲血脂異常管理指南EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第二十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二血脂管理進(jìn)展——ESC/EAS血脂管理指南2011危險評估取消合適血脂水平描述實行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點LDL-C仍是干預(yù)重點HDL-C不作為干預(yù)靶點干預(yù)目標(biāo)：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第二十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二JAmCollCardiol.2005;46:1411-6達(dá)到的

LDL水平

(mg/dL)＞80-100 對照＞60-800.80(0.59,1.07)＞40-600.67(0.50,0.92)?≤400.61(0.40,0.91)?風(fēng)險比?越低越好

越高越好012*總死亡率、AMI、冠狀動脈血管重建、不穩(wěn)定心絞痛和卒中。?根據(jù)多項基線特征（包括LDL-C水平）校正。?

明顯低于對照組PROVE-IT亞組研究：LDL-C水平越低越好第二十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二LDL-C保持在100mg/dL以下，

膽固醇不易流入斑塊

粥樣病變體積百分比(PAV)的變化（％）病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dl)病變減退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C>100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊JAMA.2008;299(13):1561-73第二十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二HDL-C在高脂血癥中的作用

HDL-C與CHD（FraminghamHeartStudy）Gordon,Castellietal.AmJMed1977;62:707–714050100150200每千人冠心病發(fā)病率<2525–3435–4445–5455–6465–7475+HDL-C(mg/dl)女性男性第二十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二HDL-C：流行病學(xué)研究中與CVD顯著相關(guān)TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000流行病學(xué)研究證實：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風(fēng)險降低2-3%68項長期前瞻性研究，N=302,430第二十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二但藥物干預(yù)性研究中，

HDL-C水平與CVD風(fēng)險無顯著相關(guān)性調(diào)整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風(fēng)險無顯著相關(guān)性調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風(fēng)險仍有顯著相關(guān)性vs.108項隨機(jī)對照研究(其中他汀研究62項)，包括299,310名有心血管事件風(fēng)險的受試者；BMJ2009;338:b92第二十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二Torcetrapib

升高HDL-C卻未帶來理想的獲益研究人群干預(yù)措施指標(biāo)HDL-C（vs.對照組）顯著逆轉(zhuǎn)斑塊/減少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危癥（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年會；NEJM2007盡管強(qiáng)化治療使HDL水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；

啟示第二十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二AIM-HIGH研究在北美共入選3414例患者，安慰劑1696例，煙酸組1718例在平均隨訪32個月時，提前18個月終止兩組間臨床終點沒有差異，也沒有趨勢煙酸組發(fā)生28例卒中事件（1.6%），安慰劑組發(fā)生12例卒中事件（0.7%）對升高HDL-C治療的探索再次受挫。第二十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二HDL膽固醇≠好膽固醇“”優(yōu)化HDL-C功能可能是調(diào)脂治療的新途徑第二十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二2011ESC/EAS指南對于血脂干預(yù)靶點的推薦EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級LDL-C是首要治療靶點Ⅰ/A若其他血脂指標(biāo)情況不明，可考慮將TC作為治療靶點Ⅱa/A在治療高TG過程中，可評估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征或CKD患者，Non-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點Ⅱa/BApoB可作為次要干預(yù)靶點Ⅱa/BHDL-C不作為干預(yù)靶點Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作為干預(yù)靶點Ⅲ/C第三十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二血脂干預(yù)靶點：新指南vs.舊指南

CanJCardiol2009;25(10):567–579指南首要干預(yù)靶點次要干預(yù)靶點2011ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C(糖尿病、代謝綜合征和CKD)2009加拿大指南LDL-CApoB2007中國指南LDL-CNon-HDL-C(TG輕中度升高200-500mg/dl)2004NCEPATPⅢ指南LDL-CNon-HDL-C(TG升高≥200mg/dl)LDL-C：所有指南均將其作為首要干預(yù)靶點；

HDL-C：新指南明確指出盡管HDL-C和CVD風(fēng)險相關(guān)，但目前尚不支持將其作為干預(yù)靶點；第三十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二血脂管理進(jìn)展危險評估取消合適血脂水平描述實行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點LDL-C仍是干預(yù)重點HDL-C不作為干預(yù)靶點干預(yù)目標(biāo)值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第三十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二031821242730691215隨訪時間(月)302520151050發(fā)生事件的患者比例%CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005

ACS患者(N=4,162)，基線LDL-C中位值106mg/dL(研究于2000-2001年入選時為“正常值”)主要終點事件：全因死亡，心梗，需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血運(yùn)重建（隨機(jī)分組后至少30天）和腦卒中PROVEIT：基線LDL-C“正?！钡腁CS患者，

阿托伐他汀積極治療顯著降低心血管事件第三十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二新指南vs.既往指南：

高危/極高危人群取消LDL-C啟動值3.中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C<100mg/dl可考慮2007中國指南LDL-C≥80mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南立即啟動ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C≥100mg/dl(<100mg/dl可考慮)2007中國指南LDL-C≥100mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C≥100mg/dl，立即啟動藥物治療)第三十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二血脂管理進(jìn)展危險評估取消合適血脂水平描述實行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點LDL-C仍是干預(yù)重點HDL-C不作為干預(yù)靶點干預(yù)目標(biāo)值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第三十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二他汀除降低LDL-C外，通過多種機(jī)制

抗動脈粥樣硬化調(diào)脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.第三十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155

LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80他汀類藥物的類效應(yīng)IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL降低值事件率降低值第三十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二目前臨床常見他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中國批準(zhǔn)的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，臨床很少使用MRLaw,BMJ.2003;326:1423第三十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二2011ESC/EAS指南：不同臨床情景家族性血脂異常兒童婦女老年人代謝綜合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病腎臟疾病器官移植周圍動脈疾病卒中HIVEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818他汀仍然是血脂異常管理中最重要的藥物第三十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二

糖尿病患者的治療推薦EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級所有T1DM合并微量白蛋白尿和腎臟疾病的患者，無論基線水平如何，均推薦他汀降LDL-C(至少30%)作為一線治療(直至藥物聯(lián)合治療)Ⅰ/AT2DM合并CVD或CKD患者，或無CVD但年齡超過40歲存在一個或多個其他CVD危險因素或有靶器官損害證據(jù)的患者，推薦的LDL-C目標(biāo)水平為<1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平為<2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB<80mg/dL作為次要目標(biāo)Ⅰ/B所有T2DM患者均推薦將LDL-C<2.5mmol/L(100mg/dL)作為首要目標(biāo)。非HDL-C水平為<3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB<100mg/dL作為次要目標(biāo)Ⅰ/B第四十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二ARMYDA研究：PCI術(shù)前他汀預(yù)治療

顯著降低圍術(shù)期心梗和心肌損傷ARMYDAARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII72%P=0.025圍術(shù)期心梗74%P=0.001圍術(shù)期心梗+心肌損傷46%P=0.025圍術(shù)期心梗+心肌損傷49%P=0.012圍術(shù)期心梗40%P=0.014圍術(shù)期心梗PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.SciascioGD,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009.BriguoriC,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,1822–1828.BriguoriC,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009第四十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二盡早啟動他汀治療還能帶來什么？AmJCardiol2001;87:257–261出院時有他汀治療(N=65)出院時無他汀治療(N=278)3年隨訪時的他汀治療率(%)P<0.0001CHAMP研究：入選造影證實的CAD患者(N=600)，其中18%出院時給予他汀治療依從性的提高意味著更低的心血管事件第四十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標(biāo)Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風(fēng)險，因此應(yīng)當(dāng)被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病Ⅱa/C鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀Ⅱa/B對中重度CKD患者，他汀單獨使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南將中重度CKD單列，提出積極的治療建議，指出他汀同時具有心腎獲益，這在既往指南中沒有中重度CKD患者的治療推薦

(GFR15-89mL/min/1.73m2)第四十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級對高風(fēng)險的患者推薦給予他汀治療達(dá)到目標(biāo)值Ⅰ/A對于有其他CVD表現(xiàn)的患者推薦給予他汀治療Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推薦給予他汀治療Ⅰ/A

他汀在卒中一級預(yù)防中有確切獲益，但其他降膽固醇治療的作用尚不明確-----這提示他汀的獲益不僅與降膽固醇相關(guān)

他汀治療不僅能預(yù)防卒中再發(fā)，還能預(yù)防冠心病事件；

對粥樣硬化血栓來源的缺血性卒中，他汀治療獲益最大卒中患者(一級預(yù)防和二級預(yù)防)的治療推薦第四十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第四十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二

LDLc“正?！?無癥狀(非CHD)人群

是正常健康人?

答案:否許多AMI或猝死為首發(fā)表現(xiàn)的CHD病人事先無癥狀一定數(shù)量的無癥狀所謂“健康”人早巳存在亞臨床CAD第四十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C

1

–6

2

–43

04

13Final

3–4y

6-monthlyVisit:

Week:Randomisation

LipidsCRPTolerabilityLead-in/

eligibilityPlaceborun-in可定20mg(n~7500)Placebo(n~7500)NohistoryofCADmen≥50yrswomen≥60yrsLDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=coronaryarterydisease;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;CRP=C-reactiveprotein;HbA1c=glycatedhaemoglobin

Primaryendpoint

TimetothefirstoccurrenceofamajorcardiovasculareventJUPITER–研究設(shè)計LDL-C“正?！?無癥狀所謂“健康”人第四十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二年齡(歲) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1種族(%)

白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收縮壓(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒張壓(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-基線情況**所有數(shù)值均為中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或人數(shù)(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第四十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二總膽固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL膽固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL膽固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖

(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 腎小球濾過率

(ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀

安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-實驗室參數(shù)的基線值*hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù)*所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第四十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二目前仍為吸煙者(%) 15.7 16.0 CHD的家族史?

(%) 11.2 11.8代謝綜合征?

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰劑

n=8901n=8901

JUPITER-病史?提早發(fā)生CHD的家族史定義為一級親屬中男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)CHD；

?

代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識標(biāo)準(zhǔn)定義RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207按傳統(tǒng)危險因素計算:JUPITER人群列為中危,目標(biāo)LDLc<130mg/dL,按指南沒有他汀適應(yīng)證,LDLc巳算正常JUPITER試驗已突破了單純以LDLc水平?jīng)Q定是否使用他汀的概念hsCRP>2mg/dL是又一個決定使用他汀的危險Marker第五十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二JUPITER

治療12個月后，對LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影響;

瑞舒伐他汀和安慰劑之間的變化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究結(jié)束時（48個月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%第五十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二JUPITER–主要終點:

首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛

或動脈血管成形術(shù)的時間RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod安慰劑瑞舒伐他汀20mg風(fēng)險率0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001012340.000.020.040.060.08累計發(fā)生率隨訪（年）2年的NNT=955年*的NNT=25存在風(fēng)險的人數(shù)瑞舒伐他汀安慰劑8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明顯獲益提前終止第五十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二JUPITER研究中,LDLc降至<50mg/dL的病人CV事件降低和不良反應(yīng)又是如何?JACC2011;57:1666第五十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二治療前基線LDLc水平不管多低,

使用瑞舒伐他汀鈣一致獲益JACC2011;57:1666第五十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二CV事件發(fā)生率:

LDLc降至50mg以下<LDLc未降至50mg以下<安慰劑組

JACC2011;57:1666第五十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二不良反應(yīng)發(fā)生率降至50mg以下vs未降至50mg以下:二組無差別

JACC2011;57:1666

第五十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二JUPITER試驗給人的啟示:1,傳統(tǒng)認(rèn)為LDLc“正?！敝档母拍钍艿綐O大挑戰(zhàn),為防治動脈粥樣硬化,所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)左右的理念進(jìn)一步加深2,傳統(tǒng)CVD危險分層顯然有不足之處,加入新的危險因素有其必要性3,JUPITER試驗結(jié)果影響指南修訂,進(jìn)一步加深對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展基本機(jī)制的了解第五十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二加拿大2009年血脂指南

增加JUPITER人群

一級預(yù)防LDLc目標(biāo)值<2.0mmol/L

CanJCardiol2009;25:567或第五十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化：LDL-C和炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展二個密不可分的最重要因素(不僅僅是LDLc)

其他促進(jìn)因素：高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、不運(yùn)動等斑塊破裂氧化LDL-CLDL-C第五十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2012LDLc“正常”，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第六十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二2012最新CTT薈萃分析，為低?；颊?/p>

他汀治療獲益提供了證據(jù)入選27項隨機(jī)對照研究，174149名受試者根據(jù)基線5年主要血管事件風(fēng)險分為5組：<5%，5%-10%，10-20%，20-30%，≥30%主要終點：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定義為主要冠脈事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脈血運(yùn)重建、癌癥和特殊原因死亡）第六十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二無論在低危、中危、高危、極高危人群中，

他汀治療同樣獲益主要冠脈事件任何卒中冠脈血運(yùn)重建主要心血管事件5年內(nèi)主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年內(nèi)的主要心血管事件絕對風(fēng)險下降11/1000人Lancet2012;380:581–90CTTCollaborators,etal.Lancet.2012;380(9841):581-90.MarazziG.2012ESCpresented./SessionDetails.aspx?id=402424CV-1209-CR-0173第六十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二新指南的推薦基于強(qiáng)化降脂比一般降脂治療獲益更多(CTT2010,2012薈萃分析)Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀治療(1年時LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脈死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)

冠脈血運(yùn)重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)第六十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)6

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80臨床試驗結(jié)果:LDLc尚沒有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl第六十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeInPercentAtheroma

Volume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下動粥容量百分比變化與LDLc關(guān)系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑塊縮小ASTEROIDrosuvastatinr2=0.95p<0.001On-TreatmentLDL-C(mg/dL)JAMA2006;295:1556-1565CleveClinJMed2006;73:937-944第六十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二縱觀NCEPATP演變：

CHD患者的LDL-C達(dá)標(biāo)值lowerand

lowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，LDL-C<100mg/dL,可選擇LDL-C<70mg/dL

ATPIV？CHD患者，LDL-C<100mg/dLATPIV,預(yù)測目標(biāo)值可能是<70mg/dlJACC2010;56:630第六十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二強(qiáng)化降脂獲益和足夠安全性能否統(tǒng)一?

整體而言,他汀十分安全,利>>>弊,

大劑量他汀安全性在各他汀之間有區(qū)別第六十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二Lancet2010;376:1670CTT協(xié)作薈萃安全性結(jié)論:腫瘤發(fā)生并不因強(qiáng)化降脂而增加,不增加非心血管事件強(qiáng)化降脂與一般降脂比:肌溶發(fā)生增加約4/10000,此增加只見于辛伐他汀80mg/d的二個研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基線LDLc巳<2mmolL,進(jìn)一步強(qiáng)化降脂未產(chǎn)生更多不良反應(yīng)第六十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二他汀安全性誤區(qū):降脂作用越強(qiáng)的他汀越不安全

降脂作用越弱的他汀越安全第六十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二“6原則”是所有他汀治療“致命的弱點”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%進(jìn)一步降低18%的LDL-C8倍劑量?。?！8倍劑量降低6%降低6%第七十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%————辛伐他汀27%32%37%42%不同劑量級別他汀降LDL-C幅度比較FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國最大劑量為20mg辛伐他汀80mg/d認(rèn)為不安全BMJ2003:326;1－7第七十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二VOYAGER：再次驗證他汀“6原則”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比?*?###51020401020408040801020劑量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第七十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二第七十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)CK>10×ULN的發(fā)生率(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K

DavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557對肌肉的影響-

效益:風(fēng)險

CK>10x

正常上限:LDL-C降低的程度阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對肌肉影響與劑量關(guān)系不大其他他汀劑量倍增后明顯增加第七十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高肌病發(fā)生率SEARCHStudyCollaborativeGroup.AmHeartJ.2007;154(5):815-23,RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.肌病：新發(fā)生的肌痛或肌無力+CK>10xULN2010年FDA風(fēng)險報告:辛伐他汀與地爾硫卓合用不要超過40mg/d,與維拉帕米或胺碘酮合用不要超過20mg/d,不要與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,紅霉素,克拉霉素等合用,……..第七十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二他汀引起肌病機(jī)制確切機(jī)制不清主要與血濃度過高有關(guān)部分可能使用他汀后暴露了原先無癥狀肌病與SLCO1B1基因變異有關(guān)

Atherosclerosis2010;210:337第七十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期二0.00.51.01.52.02.53.02030