醫(yī)學(xué)專題-甲狀腺激素不敏感綜合征

2018-06-15甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征2018第一頁，共二十八頁。

2甲狀腺激素(jīsù)的合成甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運甲狀腺激素的利用甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征的分類第二頁，共二十八頁。編輯ppt甲狀腺激素(jīsù)的合成

3甲狀腺——大約(dàyuē)由300萬個圓形或橢圓形的濾泡組成膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）腺泡間組織(zǔzhī)（毛細(xì)血管、C細(xì)胞、基質(zhì)等）第三頁，共二十八頁。編輯ppt4（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動轉(zhuǎn)運。該過程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘離子活化。進(jìn)入細(xì)胞的碘離子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸殘基碘化。碘原子在絨毛頂端取代甲狀腺球蛋白中酪酸殘基上的氫原子-稱酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸殘基縮合(suōh(huán)é)。碘化的酪氨酸有一碘絡(luò)氨酸殘基（MIT)和二碘氨酪酸殘基(DIT)，二者分別耦聯(lián)成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲狀腺原氨酸）。圖中分別(fēnbié)為T4、T3、rT3第四頁，共二十八頁。編輯ppt5甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成(héchéng)以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。第五頁，共二十八頁。編輯ppt6第六頁，共二十八頁。編輯ppt7甲狀腺激素(jīsù)的轉(zhuǎn)運甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解(fēnjiě)甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4與多種血漿運輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

3.甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放(shìfàng)到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運第七頁，共二十八頁。編輯ppt8甲狀腺激素(jīsù)的轉(zhuǎn)運血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。結(jié)合甲狀腺素的血漿轉(zhuǎn)運蛋白生理意義：1、結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不發(fā)揮生理作用。2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲備作用。3、防止T3、T4經(jīng)腎小球濾過(lǜɡuò)。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒有生物活性。第八頁，共二十八頁。編輯ppt9甲狀腺激素(jīsù)的利用甲狀腺激素(jīsù)的傳輸和脫碘示意圖大腦中T3的來源(láiyuán)、轉(zhuǎn)運、利用示意圖第九頁，共二十八頁。編輯ppt10甲狀腺激素(jīsù)的利用在OPC（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）、NPCs（神經(jīng)干細(xì)胞）、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，MCT8決定了T3的可用性、基因的轉(zhuǎn)錄翻譯活動能否正常進(jìn)行，對于促進(jìn)樹突的生長，軸突、髓鞘的形成，軸突和突觸產(chǎn)物的生成(shēnɡchénɡ)、細(xì)胞的遷徙起關(guān)鍵作用第十頁，共二十八頁。編輯ppt

甲狀腺激素(jīsù)的利用

TR蛋白從氨基端到羧基端包括3個主要的功能域：氨基末端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對靶基因的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用；中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個氨基酸組成，核心是兩個鋅指結(jié)構(gòu)，能識別靶基因上特異的DNA序列，具有(jùyǒu)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。TR主要是指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的α、β兩個(liǎnɡɡè)基因位點所編碼。第十一頁，共二十八頁。編輯ppt

甲狀腺激素(jīsù)的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因(jīyīn)的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：

基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。

同時突變的TR能通過優(yōu)勢負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。第十二頁，共二十八頁。編輯ppt13甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并報道由于靶器官對甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平正?；蛏邽榈湫?diǎnxíng)特征的一種臨床綜合征。TH作用于全身各個器官、組織和細(xì)胞，由于基因缺陷作用的嚴(yán)重程度及各靶器官對TH的依賴性及反應(yīng)性不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，變異性大。第十三頁，共二十八頁。編輯ppt14甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類TR基因突變[稱為(chēnɡwéi)：甲狀腺激素抵抗癥(resistancetothyroidhormone，RTH]TRβ基因突變（80%THIS）TRa基因突變甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷(thyroidhormonecelltransportdefect，THCTD)MCT8MCT10非鈉依賴性有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運體(LAT)

甲狀腺激素代謝缺陷(thyroidhormonemetabolismdefect，THMD)第十四頁，共二十八頁。編輯ppt15甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類TR基因突變TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個基因位點所編碼。以家族(jiāzú)性發(fā)病多見。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動過速、聽力下降、注意力缺乏性多動癥、低智商及語言障礙等。分型及特點：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高第十五頁，共二十八頁。編輯ppt16甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類TR基因突變(jīyīntūbiàn)治療：無根治性的方法。無代謝異常癥狀：不需治療。甲減表現(xiàn)，特別是嬰幼兒：外源性TH的補充治療。甲亢癥狀：β受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素——降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國內(nèi)無藥。第十六頁，共二十八頁。編輯ppt17甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷TH是由多種運輸(yùnshū)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運穿越細(xì)胞膜，這些蛋白質(zhì)分屬于不同的溶質(zhì)載體、有機陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(MCT)家族。包括：

單羧酸鹽轉(zhuǎn)運體8(monocar-boxylatetransporter8，MCT8)MCT10非鈉依賴性有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運體(LAT)

第十七頁，共二十八頁。編輯ppt18甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷MCT8基因突變或缺失——Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色體的Xq13.2（X-連鎖遺傳性疾?。┑湫吞卣鳎航M織選擇性(中樞神經(jīng)系統(tǒng))甲狀腺功能顯著減退：可在嬰兒期或兒童早期表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育異常。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長，體重增加滯后，小頭畸形，而線性增長正常。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。肌肉重量減少，出現(xiàn)(chūxiàn)普遍的肌肉無力和頭部控制障礙。嚴(yán)重的患兒不能夠自己坐或走路，不能講話。無外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↑，F(xiàn)T4↓，

rT3↑第十八頁，共二十八頁。編輯ppt19甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)治療：支持療法：骨科支架防止痙攣，飲食調(diào)整以防止飽食，使用抗膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；胃長寧或莨菪堿治療流口水可能有效，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥藥物治療癲癇。對MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀腺激素類似物一二(yīèr)碘甲狀腺丙酸有效。

機制：通過其他替代轉(zhuǎn)運蛋白繞過MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。第十九頁，共二十八頁。編輯ppt20甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷OATP0ATPl家族又可分為0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亞型目前(mùqián)對OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運T4、rT3和極少量T3，對T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運體。第二十頁，共二十八頁。編輯ppt21甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運體缺陷NTCP僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要(zhǔyào)參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATLATl和LAT2可轉(zhuǎn)運TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。推測LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮(fāhuī)了一定作用。第二十一頁，共二十八頁。編輯ppt22甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷(quēxiàn)細(xì)胞內(nèi)通過位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。脫碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白質(zhì)。

包括：

硒代半胱氨酸插入序列結(jié)合蛋白2(selenocysteineinsertionsequencebindingprotein2，SECISBP2/SBP2)基因突變垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常D2多態(tài)性第二十二頁，共二十八頁。編輯ppt23甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷SECISBP2/SBP2突變脫碘酶（含硒蛋白質(zhì)）的合成異常，活性降低(jiàngdī)，影響TH脫碘，T4向T3轉(zhuǎn)換發(fā)生異常。位于染色體9q22．2表現(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↓，F(xiàn)T4↑，rT3↑。第二十三頁，共二十八頁。編輯ppt24甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常致T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，TSH的分泌不能被負(fù)反饋調(diào)節(jié)(tiáojié)而持續(xù)分泌，進(jìn)一步刺激TH合成和分泌，從而導(dǎo)致THIS。第二十四頁，共二十八頁。編輯ppt25甲狀腺激素(jīsù)不敏感綜合征的分類甲狀腺激素(jīsù)代謝缺陷D2多態(tài)性與脫碘酶活性降低相關(guān)突變基因型存在于16％的人群，這部分人群優(yōu)甲樂治療的基線健康問卷評分較差。第二十五頁，共二十八頁。編輯ppt26甲狀腺激素不敏感(mǐngǎn)綜合征的分類第二十六頁，共二十八頁。編輯pp