骨質(zhì)疏松鈣磷代謝的調(diào)節(jié)

骨質(zhì)疏松鈣磷代謝的調(diào)節(jié)第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二一、1.骨質(zhì)疏松的基本病理生理骨質(zhì)疏松癥由多種因素所致，它的基本病理機理是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致人體內(nèi)的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。其病因主要與年齡、內(nèi)分泌紊亂、鈣吸收不良、肢體廢用以及免疫、營養(yǎng)、遺傳等因素有關(guān)。第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二一、2.從細胞水平看原發(fā)骨質(zhì)疏松從細胞學(xué)水平上看:骨重建過程中骨形成與骨吸收之間存在一定的時間差，即成骨細胞形成的新骨組織不能及時安全填充破骨細胞形成的骨吸收陷窩，所以骨重建過程越快，即骨轉(zhuǎn)換越快，骨量丟失越多，這是引起高轉(zhuǎn)換OP的主要原因。隨著年齡老化或促性激素的減少，骨髓基質(zhì)干細胞向脂肪細胞轉(zhuǎn)換，成骨細胞前體細胞分化減少，導(dǎo)致成骨細胞功能下降，呈現(xiàn)成纖維細胞的重分化狀態(tài)。已有實驗證實，成骨細胞表達的破骨細胞分化抑制因子的骨保護蛋白(OPG)隨年齡老化而水平下降，而此時破骨細胞的凋亡相對減少，且在多種細胞因子的刺激下破骨細胞功能及轉(zhuǎn)化率相對增加，從而導(dǎo)致兩類細胞間失偶聯(lián)，引起OP。

第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二一、3.骨代謝的激素調(diào)節(jié)骨代謝調(diào)節(jié)激素在骨的代謝過程起著重要的調(diào)節(jié)作用，主要包括性激素、鈣調(diào)節(jié)激素和生長調(diào)節(jié)激素等。

第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二性激素對骨代謝的影響性激素如血清雌二醇或睪酮濃度低于特定水平時，將發(fā)生快速、持續(xù)的骨喪失。雌激素具有多種生理功能：直接抑制破骨細胞活性，影響破骨細胞溶酶體基因表達，激活骨形成因子(TGF-B)及抑制骨吸收因子(IL-1、IL-2和TNF)的表達，拮抗PTH，增強CT分泌及拮抗腎上腺皮質(zhì)激素。男性睪丸機能隨增齡逐漸減退，血睪酮水平在65歲以后開始下降，這與男性65歲以后骨量大量丟失相吻合。第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二鈣調(diào)節(jié)激素鈣調(diào)節(jié)類激素：如甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、活性維生素D對人體血鈣水平調(diào)節(jié)具有重要作用。甲狀旁腺激素水平升高可加快骨轉(zhuǎn)換，促進破骨細胞分化，刺激破骨細胞功能，從而使骨吸收增加，引起OP。降鈣素是一種由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的多肽激素，可抑制破骨細胞的活性，拮抗PTH，減緩骨吸收。CT水平隨年齡老化而逐漸降低，引起骨量喪失。

第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二生長調(diào)節(jié)激素生長調(diào)節(jié)類激素：如生長激素(GH)、糖皮質(zhì)激素、胸腺素、甲狀腺激素、胰島素等分泌異常與OP相關(guān)。其中，GH水平隨年齡老化而降低是誘發(fā)老年性O(shè)P的一個重要因素。GH可刺激成骨細胞增殖、分化，促進胰島素樣生長因子(IGF-1)的合成，從而加速骨形成。GH水平降低．可使骨形成能力下降。第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二一、4.細胞因子對骨代謝的調(diào)節(jié)多種細胞因子影響著骨的代謝和重建過程。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)至少有30余種因子以自分泌和旁分泌的形式對骨代謝發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，影響骨的吸收與形成。如;白細胞介素-1和6(IL-1，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、前列腺素E2(PGE2)、成纖維細胞生長因子(FGF)、維生素D受體(VDR)、胰島素樣生長因子-I和II(IGF-I，IGF-II)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二一、5.營養(yǎng)不良對骨代謝的影響營養(yǎng)因素的缺乏也不同程度地導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，低鈣、低維生素D，高蛋白、高磷，微量元素缺乏的飲食易導(dǎo)致骨量的減少，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。膳食中的鈣磷比例不平衡，膳食中的磷過多會降低鈣的吸收量，并使血液中鈣離子濃度下降。鈣缺乏可引起骨礦化障礙；維生素D缺乏(與攝人量及增齡皆有關(guān))可導(dǎo)致鈣代謝不良及繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導(dǎo)致骨量喪失。此外，維生素C、K缺乏，消瘦等因素亦與OP相關(guān)。第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二二、鈣磷代謝的調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由以下激素來調(diào)節(jié)：1、甲狀旁腺素2、1，25-(OH)2D33、降鈣素第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二二、1.甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)（一）合成、分泌和調(diào)節(jié)甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N端25個氨基酸的信號肽，成為含90個氨基酸殘基、無生理活性的激素原，然后在高爾基體中進一步切去N端6個氨基酸殘基，成為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細胞內(nèi)PTH的儲存亦有限。因而，需要不斷進行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機制。第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二當血Ca2＋水平下降時，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2D3與PTH分泌也有關(guān)系，當血中1，25-(OH)2D3增多時，PTH的分泌減少。降鈣素則可促進PTH分泌，一方面是通過降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二（二）甲狀旁腺素的生理作用PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平，使細胞漿Ca2＋濃度升高，于是細胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二1.對骨的作用PTH具有促進成骨和溶骨的雙重作用。實驗研究表明小劑量PTH可促進成骨作用，而大劑量則可促進溶骨作用。PTH可刺激骨細胞分泌胰島素樣生長因子I，從而促進骨膠原和基質(zhì)的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細胞的數(shù)量和活性增加，破骨細胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì)，使骨基質(zhì)及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細胞外液。但PTH只引起血鈣升高，而血磷卻減少，其原因在于PTH對腎臟的作用。第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二2.對腎臟的作用PTH對腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對磷的重吸收。其機理是通過細胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細胞膜對Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對Na＋通透性，Na＋、HCO3－排出增多，磷排出也相應(yīng)增加。同時，通過漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進入血液，其結(jié)果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二3.對小腸的作用PTH對小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認為是通過激活腎臟1α-羥化酶，促進1，25-(OH)2D3的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(二)1，25-(OH)2D31.合成及調(diào)節(jié)1，25-(OH)2D3是一種激素，由維生素D3在體內(nèi)代謝生成，是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)生成1，25-(OH)2D3，再經(jīng)血液運輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。皮膚：膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3(previtaminD3)，后者在體溫條件下經(jīng)36小時自動異構(gòu)化為維生素D3(圖)。第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(2)肝臟：皮下轉(zhuǎn)化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運送到肝臟，在肝細胞微粒體中經(jīng)維生素D－25羥化酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)?5－（OH)D3。維生素D－25羥化酶受產(chǎn)物25－（OH)D3的反饋抑制。合成的25－（OH)D3再與DBP結(jié)合而運輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(3)腎臟：肝臟生成的25－（OH)D3經(jīng)血運往腎臟，在腎近曲小管上皮細胞線粒體內(nèi)1α－羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細胞色素P450)的作用下，轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)2D3。此外，腎臟中還有24，25-(OH)2D3及1，24，25-(OH)2D3等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(4)調(diào)節(jié)：1，25-(OH)2D3的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過1α－羥化酶調(diào)節(jié)，主要影響因素有PTH、血液和細胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)2D3及血鈣等。第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二2.1，25—（OH）2D3的生理作用

1，25-(OH)2D3作用的靶器官是小腸、骨，而對腎臟作用較弱。第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(1)對小腸的作用：1，25-(OH)2D3能促進小腸對鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。1，25-(OH)2D3與小腸粘膜細胞內(nèi)的特異胞漿受體結(jié)合，進入細胞核內(nèi)，促進DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA，從而使鈣結(jié)合蛋白(calciumbindingprotein,CaBp)和Ca2＋－Mg2＋ATP酶)合成增高。從而使進Ca2＋的吸收轉(zhuǎn)運。同時1，25-(OH)2D3可影響小腸粘膜細胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于腸腔內(nèi)Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促進Ca2＋吸收同時伴隨磷吸收的增強，但對磷吸收的作用機制尚未了解清楚。第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(2)對骨的作用，1，25-(OH)2D3對骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實驗證明，1，25-(OH)2D3能刺激破骨細胞活性和加速破骨細胞的生成，從而促進溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用，促進破骨細胞增生，并增強其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小腸對鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進鈣化。同時，1，25-(OH)2D3還刺激成骨細胞分泌膠原等，促進骨的生成。所以，在鈣、磷供應(yīng)充足時，1，25-(OH)2D3主要促進成骨。當血鈣降低、腸道鈣吸收不足時，主要促進溶骨，使血鈣升高。第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(3)對腎的作用1，25—(OH)2D3可促進腎小管對鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長和修復(fù)期，鈣、磷供應(yīng)不足情況下較明顯。1，25-(OH)2D3總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二(三)降鈣素(CalcitoninCT)1.化學(xué)本質(zhì)降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞(又稱C細胞)所分泌的一種單鏈多肽類激素，由32個氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以二硫鍵相連，形成一個封閉環(huán)，C-末端為脯氨酸。分子內(nèi)部的氨基酸順序變化較大，不同種類CT，32個氨基酸中只有9個位置是相同的(圖127)。但從體結(jié)構(gòu)來看，這幾種CT的結(jié)構(gòu)又很相似，其所有親水和疏水氨基酸殘基的位置相對固定。第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二豬、牛、鮭魚和人類降鈣素的共性結(jié)構(gòu)第二十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二2.CT的合成與分泌在人甲狀腺C細胞中以CTmRNA為模板的最初翻譯產(chǎn)物是分子量約15000的蛋白，經(jīng)過修飾先轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿恿?2000的產(chǎn)物，最后轉(zhuǎn)變?yōu)?