2023用于膿毒性休克初始復(fù)蘇的液體或血管加壓藥（全文）

2023用于膿毒性休克初始復(fù)蘇的液體或血管加壓藥（全文）建議將靜脈輸液復(fù)蘇作為膿毒癥相關(guān)低血壓和/或灌注不足的一線治療。其基本原理是在休克情況下恢復(fù)循環(huán)容量并優(yōu)化心輸出量。盡管如此，支持這種做法的高水平證據(jù)有限。在過去十年中,膿毒性休克患者大量液體復(fù)蘇相關(guān)危害的新興證據(jù)導(dǎo)致人們呼吁采取更保守的方法。具體而言，在非洲進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在感染和灌注不足的情況下，初始液體復(fù)蘇是有害的。雖然將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為其他地區(qū)的實(shí)踐是有問題的，但對當(dāng)前實(shí)踐進(jìn)行了重新評估，一些人建議盡早使用血管加壓藥，而不是反復(fù)快速推注液體作為膿毒性休克恢復(fù)灌注的替代方法。因此，在實(shí)踐中存在不確定性和差異。膿毒性休克初始復(fù)蘇的液體或血管加壓藥問題是國際多中心臨床試驗(yàn)的主題。介紹重要的是要認(rèn)識到，今天臨床使用的許多靜脈輸液是在臨床試驗(yàn)不標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候引入實(shí)踐的，因此沒有受到與當(dāng)前藥物治療相同的嚴(yán)格評估。直到二十一世紀(jì)，才開始在臨床實(shí)踐中對靜脈輸液進(jìn)行系統(tǒng)評估。具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)調(diào)查了白蛋白和合成膠體液的相對有效性和安全性。最近，人們的注意力轉(zhuǎn)向研究"平衡”晶體液相對于0.9%鹽水的安全性。最近正在研究的靜脈輸液使用的另一個(gè)方面是劑量問題，包括輸液量和輸液速率，特別是在膿毒癥和膿毒性休克的情況下。目前的國際指南建議在3膿毒癥的實(shí)驗(yàn)室模型顯示，膿毒性休克中早期給予去甲腎上腺素可改善死亡率。在186名膿毒性休克ICU患者的傾向匹配隊(duì)列中，Ospina-Tascon等人報(bào)告說，早期血管加壓藥（<1小時(shí)將延遲開始（>1小時(shí)）與6小時(shí)時(shí)總靜脈補(bǔ)液（900vs2,000mL,P<0.001）和24小時(shí)凈體液平衡（3,905vs5,400mL,P<0.001）分離。早期開始治療也報(bào)告了死亡率降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.31,95%置信區(qū)間0.17-0.57,P<0.001\同樣，Bai等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)休克發(fā)作后3小時(shí)以上開始使用去甲腎上腺素時(shí)，膿毒性休克患者的死亡率增加（比值比2.16,95%置信區(qū)間1.23-3.81,P=0.0007）。相反，在一項(xiàng)評估急診科（ED）患者全州膿毒癥方案的大型觀察性研究中，院內(nèi)死亡率與就診后12小時(shí)內(nèi)完成初始快速液體推注（30mL/kg）的時(shí)間無關(guān)。然而,重要的是要注意，從觀察性和回顧性研究中得出的任何結(jié)論都受到指標(biāo)偏倚和未知/未測量混雜因素等因素的限制，因此需要高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)。傳統(tǒng)上血管活性藥物需要通過中心靜脈管給藥，通常在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中。這對早期開始使用血管加壓藥構(gòu)成了實(shí)際和后勤障礙。需要平衡與外周給藥相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)與延遲恢復(fù)充分灌注相關(guān)的危害。一些觀察性研究指出血管加壓藥外周給藥的安全性，至少在最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。在ARISEEGDT試驗(yàn)中，42%的病例通過外周套管開始使用血管加壓藥，這與開始時(shí)間較短有關(guān)。新出現(xiàn)的證據(jù)幾項(xiàng)評估保守液體方法的小型隨機(jī)試點(diǎn)研究已經(jīng)證明了限制性液體復(fù)蘇策略聯(lián)合早期血管加壓藥治療膿毒性休克的可行性和安全性。也有報(bào)道與常規(guī)治療相比，臨床結(jié)局改善相關(guān)。REFRESH試驗(yàn)評估了8例澳大利亞急診科內(nèi)99例膿毒癥誘發(fā)低血壓患者的初始復(fù)蘇限制液體和早期血管加壓藥與常規(guī)治療的比較。在6小時(shí)實(shí)現(xiàn)了液體分離（30vs43mL/kg,P<0.001）。限制性液體策略還與血管加壓藥起始時(shí)間縮短［34（四分位距15-88）分鐘與150（四分位距63-224）分鐘］有關(guān),以及急診科內(nèi)接受血管加壓藥的患者比例增加（72vs47%,P=0.0111同樣，一項(xiàng)小型單中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與常規(guī)治療相比，膿毒性休克ED就診后72小時(shí)限制液體的液體量減少;盡管在REFRESH或RIFTS試驗(yàn)中均未觀察到死亡率差異。值得注意的是，雙盲隨機(jī)CENSER試驗(yàn)報(bào)告了心血管并發(fā)癥（新發(fā)心律失常和心源性肺水腫）減少，并且在膿毒癥引起的低血壓就診到急診科后，早期固定劑量去甲腎上腺素24小時(shí)（0.05pg/kg/min）降低了28天死亡率的趨勢。最近在1,554例因膿毒性休克（發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)）入住ICU的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)試驗(yàn),研究液體限制與標(biāo)準(zhǔn)液體治療（膿毒性休克的保守療法與自由補(bǔ)液治療;經(jīng)典\限制治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組1天后的液體差異量為負(fù)813mL（中位數(shù)），5天后為-1,627mLo治療組之間的90天死亡率沒有差異（42.3%vs42.1%）;在根據(jù)預(yù)隨機(jī)液體量分層的預(yù)先指定的亞組中，接受N30mL/kg的組和接受<30mL/kg的患者之間未觀察到異質(zhì)性治療效果。值得注意的是，CLASSIC患者需要接受血管加壓藥或正性肌力藥物以滿足研究資格，并且干預(yù)不局限于就診后的前6-24小時(shí);相反，復(fù)蘇策略是在ICU住院期間實(shí)施的。相比之下，目前有2項(xiàng)大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)評估了限制液體策略與常規(guī)治療的比較，其中干預(yù)期僅限于膿毒癥誘發(fā)的低血壓到急診科就診的患者的早期復(fù)蘇期（24小時(shí)）;CLOVERS（美國NCT03434028）和ARISE-FLUIDS（澳大利亞和新西蘭，NCT04569942\CLOVERS的計(jì)劃樣本量為2,320名患者，主要結(jié)局是在90天時(shí)審查醫(yī)院死亡率。在第二次中期分析之后，最近因徒勞而停止注冊。ARISEFLUIDS正在積極招募，計(jì)劃樣本量為1,000名患者，主要結(jié)果是出院存活天數(shù)至90天。第三項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)EVIS（英國NCT05179499）納入了3,286名膿毒性休克患者，該試驗(yàn)正在評估與常規(guī)治療相比，針對平均動(dòng)脈壓＞65mmHg持續(xù)48小時(shí)的早期外周血管加壓藥輸注是否能將生存期提高到30天。所有三項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果都備受期待，無疑將為膿毒性休克急診科患者的早期血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇提供信息,特別是初始液體量和血管加壓藥的時(shí)機(jī)。總結(jié)拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南建議在3小時(shí)內(nèi)至少輸液30mL/kg，作為膿毒癥誘導(dǎo)的灌注不足或膿毒性休克的一線治療，隨后引入血管加壓藥。支持這些指南的證據(jù)質(zhì)量低，因此建議被評為弱。越來越多的證據(jù)表明，采用限制性液體方法的初始血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇，結(jié)合早期的血管加壓藥，可能會(huì)改善臨床結(jié)局，包括死亡率。目前正在評估幾種大規(guī)模的多中心試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的高質(zhì)量證據(jù)將為床邊臨床醫(yī)生和未來的國際指南提供信息。在此之前，最佳液體劑量和血管加壓藥的時(shí)機(jī)仍不確定。小時(shí)內(nèi)至少輸液30mL/kg作為膿毒癥導(dǎo)致的灌注不足或膿毒性休克的一線治療。在"充分"液體復(fù)蘇后，建議使用血管加壓藥（最好是去甲腎上腺素）糾正持續(xù)性低血壓/低灌注，并通過外周途徑進(jìn)行初始輸注，以防止血管加壓藥給藥延遲。盡管如此，支持早期血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇指南的證據(jù)質(zhì)量低，建議被評為弱，導(dǎo)致臨床不確定性。液體劑量問題以及與早期血管加壓藥作為膿毒癥和膿毒性休克患者初始復(fù)蘇的關(guān)系是本綜述的重點(diǎn)。液體復(fù)蘇的生理學(xué)原理膿毒癥是一種臨床綜合征，其特征是由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥的一個(gè)亞群，其潛在的細(xì)胞和代謝異常嚴(yán)重到足以顯著增加死亡率。根據(jù)SEPSIS3的定義，盡管進(jìn)行了充分的容量復(fù)蘇，但臨床上將膿毒性休克確定為膿毒癥伴持續(xù)性低血壓，需要血管加壓藥維持平均動(dòng)脈血壓265mmHg,血清乳酸水平>2mmol/L。膿毒性休克的發(fā)病機(jī)制膿毒性休克的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜。宿主先天免疫應(yīng)答識別來自入侵病原生物的分子信號，組織損傷導(dǎo)致最初的促炎反應(yīng)，涉及白細(xì)胞、補(bǔ)體和凝血途徑的激活。同時(shí)存在代償性抗炎反應(yīng)，涉及通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，抑制促炎基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)和抑制T細(xì)胞系的擴(kuò)增以及促炎B和T細(xì)胞的凋亡。這些元素的相對平衡受一系列宿主和病原體因素的支配，例如年齡、共病、遺傳易感性、微生物載量和毒力。正是這些免疫反應(yīng)的失調(diào)導(dǎo)致了器官衰竭和休克的臨床后果。血管內(nèi)皮和內(nèi)皮糖萼血管內(nèi)皮作為局部病原體侵襲或組織損傷部位膿毒癥反應(yīng)的啟動(dòng)劑和炎癥反應(yīng)的傳播劑起著重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體（TLR）,其結(jié)合循環(huán)病原體相關(guān)分子模式（PAMP而損傷相關(guān)分子模式（DAMP1這啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞重新編程為促炎和分泌表型，將組織因子、血管性血友病因子和炎性細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6）釋放到循環(huán)中。內(nèi)皮糖萼是一層薄的（0.2-5pm）、帶負(fù)電荷的網(wǎng)狀蛋白聚糖分子層，錨定在內(nèi)皮細(xì)胞的管腔表面，其上附著硫酸化糖胺聚糖，如肝素和軟骨素。透明質(zhì)酸多糖通過附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面的CD44受體上嵌入糖萼體內(nèi)。在健康方面，內(nèi)皮糖萼在循環(huán)和血管內(nèi)皮之間保持屏障，而其物理和電學(xué)特性對于維持滲透梯度很重要，防止白蛋白等大分子進(jìn)入亞糖萼空間。在炎癥或缺血期間發(fā)生的糖萼脫落導(dǎo)致這種屏障功能的喪失?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間和血管細(xì)胞粘附分子以及選擇素分子。總的來說，它們與循環(huán)白細(xì)胞結(jié)合并促進(jìn)構(gòu)象變化，以允許白細(xì)胞的透析以及液體和分子從循環(huán)外滲到組織中。最后，活化的內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血狀態(tài)導(dǎo)致血小板募集和凝血激活，從而導(dǎo)致微血管血栓形成和損傷。膿毒癥的細(xì)胞和代謝變化與其他休克狀態(tài)（如急性出血或心輸出量低狀態(tài)）相比，組織灌注不足通常不是膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的主要機(jī)制。組織缺氧不太常見,在死于膿毒癥的患者中，廣泛的組織壞死不是典型的尸檢發(fā)現(xiàn)。危重疾病應(yīng)激反應(yīng)期間發(fā)生的代謝變化會(huì)改變線粒體功能，導(dǎo)致氧利用率降低，而不是氧輸送受損。乳酸水平升高可以預(yù)測膿毒癥死亡率增加，可能是由于線粒體功能障礙或與兒茶酚胺誘導(dǎo)的肝臟生成有關(guān)，而不是由于組織缺氧引起的厭氧產(chǎn)生。一些權(quán)威人士推測，膿毒癥誘發(fā)的器官功能障礙可能是對壓倒性全身炎癥的適應(yīng)性、內(nèi)分泌介導(dǎo)的反應(yīng)。膿毒性休克的血流動(dòng)力學(xué)變化典型的膿毒癥表型是分布性休克伴外周血管麻痹和心輸出量保留或增加。在實(shí)踐中，可能存在外周血管舒張，液體攝入和外滲減少引起的低血容量以及繼發(fā)于全身炎癥和酸中毒的心肌功能降低的組合。外周血管舒張是由于一氧化氮生成增加，加壓素生成減少以及血管平滑肌上血管緊張素，兒茶酚胺和加壓素的血管收縮受體下調(diào)而發(fā)生的。這些變化可作為局部感染全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重表現(xiàn)而發(fā)生。此外，致病性革蘭氏陽性細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素充當(dāng)"超級抗原"，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)的廣泛激活，例如"中毒性休克綜合征”。通過裂解革蘭氏陰性菌釋放的脂多糖內(nèi)毒素充當(dāng)PAMP,與免疫和內(nèi)皮細(xì)胞上的TLR-4結(jié)合，并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和促炎級聯(lián)反應(yīng)的激活。最后，膿毒癥中下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的改變和組織對糖皮質(zhì)激素的抵抗可導(dǎo)致絕對或相對腎上腺功能減退。給予糖皮質(zhì)激素可使膿毒癥通氣重癥監(jiān)護(hù)（ICU）患者的休克消退更快，但尚無令人信服的證據(jù)證明單獨(dú)使用氫化可的松可維持生存。氫化可的松和氟氫可的松的組合被發(fā)現(xiàn)可降低90天死亡率。膿毒癥、液體和微循環(huán)重要的是要了解微循環(huán)內(nèi)（即組織床內(nèi)的小動(dòng)脈毛細(xì)血管和小靜脈）改變在膿毒癥和膿毒性休克發(fā)病機(jī)制中的重要性。在危重癥和休克中，內(nèi)皮糖萼脫落和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致炎癥和凝血級聯(lián)反應(yīng)的傳播。這導(dǎo)致血管密度和組織中血液灌注分布的異質(zhì)性，這與器官功能障礙和更差的結(jié)果相關(guān)。盡管優(yōu)化了全身血流動(dòng)力學(xué)變量和氧合，但這些變化仍然存在，即所謂的"血流動(dòng)力學(xué)一致性”喪失。人們越來越有興趣了解復(fù)蘇液對微循環(huán)的影響以及與臨床結(jié)局的關(guān)系。臨床應(yīng)用膿毒癥患者的床旁評估需要注意心率和血壓等血流動(dòng)力學(xué)變量，還需要了解組織灌注和器官功能所依賴的微循環(huán)、細(xì)胞和代謝因素。精神狀態(tài)、呼吸頻率、皮膚灌注和尿量等因素的臨床特征。強(qiáng)烈建議疑似膿毒性休克患者檢測乳酸，并構(gòu)成診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，盡管如前所述，乳酸作為灌注不足的標(biāo)志物存在局限性。靜脈推注液體的基本原理是逆轉(zhuǎn)潛在的低血容量并優(yōu)化靜脈回流，目的是最大限度地提高每搏輸出量和心輸出量。在急診科床旁評估容量狀態(tài)具有挑戰(zhàn)性。超聲心動(dòng)圖、脈壓變化或生物阻抗心輸出量監(jiān)測等非侵入性動(dòng)態(tài)技術(shù)與被動(dòng)抬腿（PLR）或快速推注液體相結(jié)合，被越來越多地采用。靜態(tài)測量（如中心靜脈壓測量）在確定液體反應(yīng)性方面并不可靠。已經(jīng)研究的替代方法包括評估皮膚毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）作為液體復(fù)蘇的觸發(fā)因素（34X皮膚花斑與膿毒癥不良結(jié)局有關(guān)X有趣的是，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),盡管體循環(huán)變量沒有變化，但PLR操作后CRT有所改善\在一項(xiàng)針對膿毒性休克患者的多中心臨床試驗(yàn)中，與乳酸引導(dǎo)的策略相比,CRT引導(dǎo)的液體復(fù)蘇策略在72小時(shí)時(shí)與更少的器官衰竭相關(guān)，盡管沒有觀察到顯著的死亡率獲益。雖然確定液體反應(yīng)性的最佳方法存在爭議，但床旁評估與改善結(jié)局之間的關(guān)系尚不清楚。在一項(xiàng)研究中，只有約70%接受快速推注液體的ICU患者被認(rèn)為是"液體反應(yīng)性止矽卜，快速推注液體后的任何血流動(dòng)力學(xué)改善通常不會(huì)持續(xù)。在一項(xiàng)試點(diǎn)可行性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)分配到液體限制策略與標(biāo)準(zhǔn)液體管理策略的膿毒性休克ICU患者對血管加壓藥的需求沒有差異，這支持了這一點(diǎn)。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療液體和血管加壓藥的作用在項(xiàng)具有里程碑意義的小型單中心隨液體和血管加壓藥的作用在項(xiàng)具有里程碑意義的小型單中心隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)表后變得突出，該試驗(yàn)涉及一種稱為早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的方案化復(fù)蘇策略。該試驗(yàn)報(bào)告稱，使用復(fù)蘇方案的死亡率絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了16%,復(fù)蘇策略。該方案強(qiáng)調(diào)給予大量液體以實(shí)現(xiàn)指定的中心靜脈壓目標(biāo)，然后使用血管活性藥物來實(shí)現(xiàn)血壓和中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）目標(biāo)。這種復(fù)蘇流程隨后被納入膿毒性休克患者管理的國際指南。該試驗(yàn)的結(jié)果尚未在多中心研究中重復(fù)。在美國、澳大利亞和新西蘭以及英國進(jìn)行的三項(xiàng)大型試驗(yàn),以及一項(xiàng)包括138個(gè)中心的3,723名試驗(yàn)參與者的個(gè)體患者數(shù)據(jù)薈萃分析，并未證實(shí)與常規(guī)治療相比，使用早期目標(biāo)導(dǎo)向治療會(huì)降低死亡率。這有很多可能的原因。例如，初始ScvO2然而，在驗(yàn)證試驗(yàn)中更高，直接比較是有問題的，因?yàn)檫@是在Rivers試驗(yàn)的基線測量的,而驗(yàn)證研究中的初始測量發(fā)生在隨機(jī)化后，當(dāng)時(shí)已經(jīng)提供了初始液體復(fù)蘇和抗菌藥物。所證明的是，靜脈液體復(fù)蘇已被納入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，并且驗(yàn)證研究的所有組的死亡率均低于Rivers試驗(yàn)的干預(yù)組（表1%TABLE1Meanintravenousfluidvolumesandadministeredandin-hospitalmortalityinsepsiseartygoaldirectedtherapytrials.Rivers(2001) PROCESS(2014) (ARISE2014)PROMISE(2015)EGDTUsualcareEGDTPBSTUsualcareEGDTUsualcareEGDTUsualcareFluidsEDarrivaltorandomization(mL)--2,2542,2262,0832?5152,5911,9502,000Fluidsrandomizationto6h(mL)--2,8053,2852,2791,9641,7132,0001,754Total0-6h(mL)4,9813,4995,0595,5114,3624,4794,3043,9503,754Fluid6-72h(ml)8,62510,6024,4584,9184,3544,2744,3823,6233,981Total0-72h(mL)13,44313,3589,51710,4298,7168,7538,6867,3737,735InitialScvOi±SD(%)49±1149±1371±13--73±10-70±12-Mortality(%)30.546.52110.218.918.918.825.624.6Boldnumbersarccumulativetotals.表1.膿毒癥早期目標(biāo)導(dǎo)向治療試驗(yàn)中的平均靜脈輸液量以及給藥和住院死亡率。重要的是，這三項(xiàng)大型試驗(yàn)的復(fù)蘇實(shí)踐存在顯著差異。雖然試驗(yàn)中納入人群的基線特征在年齡和疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志物（如APACHEII評分和乳酸水平）方面相似，但在液體和血管加壓藥治療方面存在差異。例如，參加ARISE試驗(yàn)的受試者中約有21%在基線時(shí)接受血管加壓藥，而PROMISE試驗(yàn)中這一比例為3%。在PROCESS試驗(yàn)中隨機(jī)分配到常規(guī)治療組的試驗(yàn)受試者與ARISE試驗(yàn)中隨機(jī)分配到常規(guī)治療組的受試者相比，平均多接受500ml升的靜脈輸液。治療過程的這種差異突出了這樣一種可能性，即與血管加壓藥相比，強(qiáng)調(diào)液體給藥的治療策略可能成為改善膿毒性休克患者死亡率的目標(biāo)。液體傷害的證據(jù)膿毒癥中具有正體液平衡的自由靜脈輸液與器官衰竭，重癥監(jiān)護(hù)