2023肝外膽管癌的介入治療現(xiàn)狀與展望（全文）

2023肝外膽管癌的介入治療現(xiàn)狀與展望(全文)肝外膽管癌指源于肝外膽管包括肝門(mén)區(qū)至膽總管下端膽管的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖位置的不同，可分為2種亞型：肝門(mén)部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。在美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)第8版指南中，肝外膽管癌被分為肝門(mén)膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌兩部分，此外考慮到腫瘤浸潤(rùn)深度是遠(yuǎn)端和肝門(mén)部膽管癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，腫瘤浸潤(rùn)深度被添加到T1-3期中［11膽管癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì),目前約占所有原發(fā)性肝癌的15%和胃腸道惡性腫瘤的3%［2L它經(jīng)常發(fā)生在乙型肝炎病毒感染、肝硬化等患者中［31,肝外膽管癌屬于侵襲性腫瘤，由于早期缺少臨床特征，大多數(shù)患者在就診時(shí)已是晚期［41近年來(lái)，在核醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)影像技術(shù)的結(jié)合之下，對(duì)肝外膽管癌患者診療計(jì)劃的制定更加完善［51目前，肝外膽管癌主要的介入治療方法包括射頻消融術(shù)(radiofrequencyablation,RFA1支架植入、膽管引流術(shù)和局部放化療等，對(duì)于伴有惡性膽道梗阻的膽管癌患者可以有效地緩解病情,但對(duì)于肝門(mén)部膽管梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，有研究［6］報(bào)道膽管引流可能與發(fā)病率升高相關(guān)，因此在確定引流方式時(shí)應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinaryteam,MDT)會(huì)診之后再進(jìn)行選擇。目前，在肝臟腫瘤的介入治療中，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterialchemoembolization,TACE)已成為一線(xiàn)治療方案,近年來(lái)，TACE聯(lián)合放射性粒子植入、TACE聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈灌注化療(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)等針對(duì)肝臟腫瘤的治療［7］,已取得了不同程度的進(jìn)展。未來(lái)，在肝外膽管癌的介入治療方面，借助放射性粒子支架［如憶(90Y)樹(shù)脂微球等］進(jìn)行局部放療，以及采用具有針對(duì)性的化療方案的HAIC對(duì)局部進(jìn)行灌注化療，同時(shí)結(jié)合分子靶向藥物和免疫療法或也將成為值得探索的方向。本文就肝外膽管癌介入治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述并對(duì)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)予以展望。1膽道引流術(shù)膽道引流手術(shù)的目的是解除膽汁淤積癥狀進(jìn)而改善肝功能，對(duì)腫瘤本身的治療作用尚未經(jīng)證實(shí)。常見(jiàn)的引流方式主要有經(jīng)皮穿肝膽管引流術(shù)(percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD\內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)以及經(jīng)皮膽道內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneoustranshepaticbiliarystenting,PTBS)等。PTBD是在經(jīng)皮穿肝膽管造影(percutaneoustranshepaticcholangiography,PTC)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一種膽道微創(chuàng)引流術(shù)，包括外引流和內(nèi)引流等。在有效減輕膽道梗阻癥狀的同時(shí)，PTBD也會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，如血管損傷和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［8L在Coelen等［9］的研究中，膽管癌患者經(jīng)PTBD治療后,含有癌細(xì)胞的膽道內(nèi)容物可溢出到腹腔，并導(dǎo)致腹膜播種。因此，在有選擇余地時(shí)，對(duì)膽管癌患者也可優(yōu)先考慮ENBD,以減少因經(jīng)皮穿刺操作而引起的腫瘤種植性轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與成熟，ENBD在解除膽道梗阻方面的應(yīng)用也越來(lái)越多。Maeda等［10］發(fā)現(xiàn)，在接受肝門(mén)部膽管癌切除術(shù)的患者中，ENBD的耐受性良好，且膽管炎的發(fā)生率相對(duì)較低，因此推薦在術(shù)前進(jìn)行ENBD膽汁引流。Kawashima等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的7-FrENBD導(dǎo)管相比，改良的6-FrENBD導(dǎo)管可以降低ENBD后膽管炎的發(fā)生率，二次引流的情況顯著減少。此外，Nakamura等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)，ENBD聯(lián)合內(nèi)支架治療在惡性膽道梗阻的治療中可以有效地減少術(shù)后需要二次干預(yù)的情況。此外，PTBS也是解除膽管癌膽道梗阻的選擇之一。對(duì)于膽管癌引起的惡性膽道梗阻，單純引流可能會(huì)再次堵塞膽管。此種情況下，姑息性膽道支架有助于減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量［13L近年來(lái),Anderloni等［14］的研究指出超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下使用管腔對(duì)置金屬支架(lumen-apposingmetalstent,LAMS)進(jìn)行膽總管十二指腸吻合術(shù)(endoscopicultrasound-guidedtransmuralcystdrainage,EUS-CD),可作為惡性梗阻性黃疸和ERCP失敗患者的替代治療方法，臨床成功率為97.7%02RFARFA是通過(guò)高頻電流產(chǎn)生熱量，對(duì)局部組織造成不可逆的細(xì)胞損傷，使腫瘤組織凝固壞死，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的?，F(xiàn)有的RFA技術(shù)主要包括經(jīng)皮射頻消融術(shù)(percutaneousradiofrequencyablation;PRA)以及內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)(endoscopicradiofrequencyablation,ERA工RFA現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種類(lèi)型肝臟腫瘤的治療，特別是對(duì)于部分小腫瘤,接受RFA治療患者的無(wú)瘤生存率及總生存率與手術(shù)治療相當(dāng)［15L并且有研究口6］表明，RFA的住院時(shí)間、治療費(fèi)用和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均低于傳統(tǒng)手術(shù)。其主要并發(fā)癥包括肝膿腫、膽道狹窄或出血等。Ga。等［17］發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)的支架置入，RFA聯(lián)合治療會(huì)改善無(wú)法手術(shù)的原發(fā)性肝外膽管癌患者的生活質(zhì)量。Qi等［18］在一項(xiàng)對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，膽管癌合并惡性梗阻性黃疸患者行PTCD+RFA聯(lián)合膽道支架置入術(shù)后，相對(duì)于僅行PTCD聯(lián)合膽道支架置入術(shù)的患者，術(shù)后黃疸發(fā)生情況減少，患者的肝功能和病情得到改善。但也有學(xué)者指出，內(nèi)鏡RFA的生存獲益似乎僅限于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝外膽管癌患者［19］此外，相對(duì)于經(jīng)皮途徑的手術(shù)，有學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)鏡下RFA通過(guò)提高支架通暢率和延長(zhǎng)總生存期，在不可切除的膽管癌患者中有更好的表現(xiàn)［201目前，外科設(shè)備改進(jìn)問(wèn)題至關(guān)重要，Inoue等［21］指出，電極和組織接觸點(diǎn)的不充分導(dǎo)致消融深度不均，對(duì)預(yù)后的影響也需要考慮。不可逆電穿孔（irreversibleelectroporation,IRE）是一種影像引導(dǎo)下通過(guò)短脈沖高壓電流破壞細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的技術(shù)。IRE的目的是通過(guò)逐漸隔離節(jié)段性膽管來(lái)避免或延遲疾病的局部進(jìn)展。由于沒(méi)有冷/熱沉降效應(yīng),IRE可以減少對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)（即門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈）的損傷，這是IRE相對(duì)于其他消融方法（如微波和RFA）的主要優(yōu)勢(shì)［22］3放療與化療目前，膽道粒子支架內(nèi)照射治療、普通支架聯(lián)合外放療、肝動(dòng)脈介入灌注化療、光動(dòng)力療法以及創(chuàng)新性膽道支架治療也是晚期肝外膽管癌重要的治療方式，并可以有效地改善晚期患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。由于肝外膽管癌的病理學(xué)分型大多為腺癌，因此放療聯(lián)合支架等介入治療可取得更好的效果［231膽道粒子支架內(nèi)照射治療可有效地改善膽管癌患者的肝功能，是一種安全、有效、創(chuàng)傷小的膽管癌治療方法，可考慮在臨床上推廣應(yīng)用［241Wang等［25］對(duì)比了自膨式金屬支架聯(lián)合導(dǎo)管加載1251粒子近距離放療與傳統(tǒng)姑息性手術(shù)治療晚期膽管癌的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)粒子支架內(nèi)照射治療后，患者的病情顯著改善。此外，在惡性梗阻性黃疸的治療方面，膽管支架聯(lián)合1251粒子植入治療能夠有效地推遲支架再狹窄發(fā)生的時(shí)間，低劑量、近距離的放射源能夠有效地滅活靶組織，進(jìn)而控制病變，延長(zhǎng)患者的生存期［261，立體定向放療(stereotacticbodyradiotherapy,SBRT)是一種小照射野聚焦式的放射治療，它可以在保證非靶區(qū)的正常組織不被破壞的前提下，通過(guò)劑量遞增技術(shù)使靶區(qū)達(dá)到消融所需要的程度，進(jìn)而對(duì)病變組織進(jìn)行有效滅活［27I一項(xiàng)meta分析［28］結(jié)果表明，膽管癌切除術(shù)后進(jìn)行外束放療聯(lián)合化療有一定的益處。Baak等［29］探索了化療后增加SBRT的可行性和安全性，但由于樣本量限制,并未發(fā)現(xiàn)增加SBRT后對(duì)患者的生存質(zhì)量帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的影響。目前在評(píng)價(jià)單側(cè)和雙側(cè)置入放射性支架治療肝門(mén)部膽管癌患者的相關(guān)臨床療效方面，也存在爭(zhēng)議。Wang等［30］對(duì)比了兩種支架植入方式下不同患者的術(shù)后情況，結(jié)果并未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Kim等［31］在一項(xiàng)對(duì)比研究中指出，在惡性膽道梗阻患者中,雙側(cè)支架組在膽管炎發(fā)生率和6個(gè)月死亡率方面優(yōu)于單側(cè)支架組。值得一提的是,采用90Y樹(shù)脂微球的內(nèi)照射放療近年來(lái)也日益廣泛地用于肝膽腫瘤的治療中,Edeline等［32］在一項(xiàng)針對(duì)晚期不可切除的肝內(nèi)膽管癌的II期臨床試驗(yàn)中，將化療聯(lián)合90Y的SIRT作為無(wú)法切除的肝內(nèi)膽管癌的一線(xiàn)治療方案，結(jié)果顯示很多患者被降期至可以手術(shù)。Paprottka等［33］進(jìn)行的另一項(xiàng)研究評(píng)估了在73例不可切除的肝內(nèi)膽管癌患者中使用90Y樹(shù)脂微球進(jìn)行103次放射栓塞的安全性，認(rèn)為多次放射栓塞治療可能會(huì)提高患者的生存率，但是必須通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。近年來(lái)，動(dòng)脈內(nèi)治療聯(lián)合使用化療藥物也被證明能夠取得較好的治療效果。Gairing等［34］報(bào)道，在姑息性化療中聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞可延長(zhǎng)膽管癌患者的生存期。Yang等［35］的meta分析結(jié)果顯示,由于傳統(tǒng)的全身治療會(huì)導(dǎo)致生存質(zhì)量下降和顯著的不良反應(yīng)，因此在評(píng)估使用化療藥物或放療的研究后，他們認(rèn)為經(jīng)動(dòng)脈治療是安全有效的治療選擇。此外，也有學(xué)者對(duì)比了輔助化療與傳統(tǒng)手術(shù)在可切除膽管癌中的治療效果，對(duì)于根治性切除術(shù)后的膽管癌患者，尤其是晚期患者，應(yīng)考慮輔助化療［361光動(dòng)力療法(photodynamictherapy,PDT)是用光敏藥物和激光活化治療腫瘤的一種新方法。作為一種新的膽管癌姑息治療方法，PDT可以有效地改善不可切除膽管癌患者的膽汁淤積和生活質(zhì)量。一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示尸DT可用于替代治療不可切除肝外膽管癌，對(duì)于肝外膽管癌患者,結(jié)合PDT的輔助放療具有早期生存優(yōu)勢(shì)［371此外，超聲引導(dǎo)下PDT治療局部晚期膽胰惡性腫瘤同樣取得了較好的效果［38L經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰月旦管造景鄉(xiāng)術(shù)(endoscopicretrogradecholangiopancretography,ERCP)或經(jīng)皮穿肝膽道內(nèi)鏡術(shù)(percutaneoustranshepaticcholangioscopy,PTCS)引導(dǎo)的PDT支架置入可延長(zhǎng)不可切除的肝門(mén)膽管癌患者的生存期［39L但也有學(xué)者對(duì)PDT的治療方式提出了質(zhì)疑，一項(xiàng)meta分析［40］結(jié)果顯示，接受PDT治療的患者總生存率和30d死亡率均高于RFA或僅支架姑息治療。此外，在支架材料的選擇以及支架聯(lián)合局部治療方面，許多學(xué)者也進(jìn)行了探索。有學(xué)者采用可降解的鎂支架作為膽道內(nèi)支架的新選擇［411目前針對(duì)膽管癌腫瘤微環(huán)境和免疫治療等多項(xiàng)相關(guān)臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中［42L4總結(jié)及展望肝外膽管癌近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高，且預(yù)后較差，由于患者早期癥狀不明顯，大部分患者確診時(shí)已不具備外科切除指征。對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移性的患者，膽道引流