循證醫(yī)學(xué)課件 系統(tǒng)綜述和meta分析201510_第1頁(yè)
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第12章:系統(tǒng)綜述和Meta分析張博恒復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心提綱:什么是系統(tǒng)綜述和meta分析?與傳統(tǒng)的區(qū)別系統(tǒng)綜述的基本步驟系統(tǒng)綜述的評(píng)價(jià)什么是系統(tǒng)綜述?對(duì)一個(gè)特定的問(wèn)題系統(tǒng)全面地收集相關(guān)證據(jù),用統(tǒng)一的科學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),綜合結(jié)果,以得到可靠的結(jié)論。敘述性綜述和系統(tǒng)綜述比較過(guò)程是“問(wèn)題驅(qū)策”而不是“資料驅(qū)策”敘述性綜述系統(tǒng)綜述研究問(wèn)題涉及范圍泛常集中于某一問(wèn)題文獻(xiàn)來(lái)源不全面明確,常為多渠道檢索方法常未說(shuō)明有明確檢索策略文獻(xiàn)選擇有潛在偏倚有明確入/排標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法不統(tǒng)一有嚴(yán)格評(píng)價(jià)方法結(jié)果合成定性定量/定性結(jié)論推斷有時(shí)遵循研究依據(jù)大多遵循研究依據(jù)結(jié)果更新不要求定期更新依據(jù)新證據(jù)定期更新

綜述Meta-分析系統(tǒng)綜述From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.系統(tǒng)綜述意義減少偏倚和隨機(jī)誤差提高統(tǒng)計(jì)效度探索研究結(jié)果的不一致性臨床決策依據(jù)為以后的知識(shí)更新提供一個(gè)系統(tǒng)簡(jiǎn)易的方法為臨床實(shí)踐提供一個(gè)好的證據(jù)臨床醫(yī)生需要獲得明確的信息循證醫(yī)學(xué)典范1987年,Cochrane根據(jù)對(duì)妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究,獲得了令人信服的證據(jù)。過(guò)去有關(guān)氫化可的松治療早產(chǎn)高危孕婦的試驗(yàn)結(jié)果不一致,而根據(jù)單個(gè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)明確肯定:氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險(xiǎn),使早產(chǎn)兒死亡率下降30%~50%。由于此前沒有進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析和報(bào)道,多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認(rèn)識(shí)到該項(xiàng)治療措施的效果,不僅導(dǎo)致成千上萬(wàn)早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應(yīng)治療而死亡,還耗費(fèi)更多不必要的治療費(fèi)用。推廣這一科學(xué)結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命。系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析1976:GeneGlass提出meta分析概念thestatisticalanalysisofalargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.Meta分析:合成結(jié)果,減少隨機(jī)誤差1993.7BMJ:Systematicreview=科學(xué)綜述+meta分析系統(tǒng)誤差隨機(jī)誤差提綱:什么是系統(tǒng)綜述?與傳統(tǒng)的區(qū)別系統(tǒng)綜述的基本步驟系統(tǒng)綜述的評(píng)價(jià)SR步驟(2011CochraneSR手冊(cè))只有當(dāng)研究質(zhì)量足夠好定義綜述的問(wèn)題并建立入組標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)檢索選擇研究和收集數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)納入研究存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)分析數(shù)據(jù)并在可能的情況下進(jìn)行meta-分析闡述報(bào)告的偏倚呈現(xiàn)結(jié)果和“結(jié)果總結(jié)表”解釋結(jié)果,得出結(jié)論/系統(tǒng)綜述的要求應(yīng)用明確的,透明的方法合成相關(guān)的研究,允許別人評(píng)價(jià),批評(píng),或重復(fù)。系統(tǒng)綜述按固定的程式進(jìn)行,報(bào)道時(shí)也有固定的程式。

(Petrosinoetal1999)提出臨床問(wèn)題:循證醫(yī)學(xué)思路P

population/patients

人群/病人群I

intervention/exposure

干預(yù)/暴露

Ccomparisonorcontrol對(duì)照O

outcome結(jié)果PICO原則Patient/PopulationOutcomeIntervention/ExposureComparison臨床問(wèn)題的組成PICO對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的NSCLC化療+放療單純的化療改善生存率?狼瘡腎炎(IV型)患者激素+免疫抑制劑單純激素治療延長(zhǎng)生存期?關(guān)于療效的臨床問(wèn)題提出2.文獻(xiàn)檢索與研究選擇根據(jù)臨床問(wèn)題,定義入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索的策略:寧多勿漏原則兩位作者獨(dú)立完成,相互印證入排標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn):PICO+types

ofstudies結(jié)果常不作為標(biāo)準(zhǔn):PIC_S有時(shí)需要:如aspirin研究有不同的結(jié)果,需要限制。資源書目數(shù)據(jù)庫(kù)

trials–CENTRAL,MEDLINEandEMBASEMedline30-80%(Dickersin,1994),即使是,也難保證(Golder2006,Whiting2008)??Ofthe4,800journalsindexedinEMBASE,1,800arenotindexedinMEDLINE.Similarly,ofthe5,200journalsindexedinMEDLINE,1,800arenotindexedinEMBASE.非書目數(shù)據(jù)庫(kù)未發(fā)表/非正式發(fā)表或正在進(jìn)行中的研究全球數(shù)據(jù)庫(kù)vs地方數(shù)據(jù)庫(kù)(如中文數(shù)據(jù)庫(kù))檢索策略的結(jié)構(gòu)X:PICO

MEDLINE:P

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duration8weeksmulti-center,multi-nationalParticipants:diagnosis:schizophrenia(DSM-III-R),PANSS60-120N=1362,agemean38.1sexf/m467/894history:durationofillness,mean16.8median3-64InterventionRisperidone1mg/day2294mg2278mg…fixeddosesafterweek1Outcome–abletouse:20%reductionPANSS,CGI,BRPS-unabletouse:SF36notes:notclearifPANSSderivedhasbeenvalidated-authorscontactedforfurtherdetails.入選文獻(xiàn)的特征研究方法研究對(duì)象干預(yù)結(jié)果注釋Donlon1980隨機(jī)分組,沒有詳細(xì),但基線類似。雙盲過(guò)程:10天診斷:schizophrennia.CGI>=4.N=63,ageSex,病史:初診,研究場(chǎng)所:醫(yī)院1.Haloperidol5daytitrationtodose100mg(mean=90)N=202.Halo:10daytitrationtodose100(mean=77)N=23Combinedinto>35mgdose3.Haloperidol10mg/dayfixed,N=20Leavethestudyearly.Adverseaffects:actutedystonia,posturalhypotensionUnabletouse-GlobalstateCGI,Mentalstate:BPRS排除文獻(xiàn)的特征研究排除的理由Bjorndal1980Allocation:randomizedParticipants:peoplewithschizophreniaInterventions:haloperidoldosemean15,103mg.day(completeonly)Outcomes,nousabledata-unclearhowmanyoriginallyrandomizedgroupsAuthorscontactedMarch1st2002,noreplyyet.數(shù)據(jù)提?。ㄒ唬┪墨I(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn):PICO研究類型(RCT):是否隨機(jī)

是否雙盲

隨訪時(shí)間,有無(wú)失訪研究對(duì)象(Participants)干預(yù)措施(Interventions)結(jié)果(Outcome):PrimaryOutcomeSecondaryOutcome數(shù)據(jù)提?。ǘ┫到y(tǒng)綜述常常需要閱讀大量文獻(xiàn),以下建議有助于科學(xué)地選擇文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù):

將搜索到的文獻(xiàn)打印出來(lái)(便于標(biāo)記)

將打印的文獻(xiàn)排序:如發(fā)表時(shí)間、作者姓名等閱讀文獻(xiàn)、隨時(shí)標(biāo)記有用的數(shù)據(jù)

由至少兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇與數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提?。ㄈ┭芯款愋停喝脒x的研究

排除的研究

有待確認(rèn)的研究

仍未結(jié)束的研究4.評(píng)價(jià)納入研究存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)JADAD

(Oxfordqualityscoringsystem)Wasthestudydescribedasrandomized?Wasthestudydescribedasdoubleblind?Wasthereadescriptionofwithdrawalsanddropouts?RAMboCOCHRANE偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具改良Jadad量表項(xiàng)目分值與內(nèi)容隨機(jī)序列的產(chǎn)生1恰當(dāng)2不清楚3不恰當(dāng)

2分:計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法1分:隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法0分:偽隨機(jī)、準(zhǔn)隨機(jī)隨機(jī)化隱藏1恰當(dāng)2不清楚3不恰當(dāng)

2分:中心控制分配方案,臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法1分:只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案0分:任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施盲法1恰當(dāng)2不清楚3不恰當(dāng)

2分:采用了完全一致的安慰劑片或類似方法

1分:試驗(yàn)陳述為盲法,但未描述方法

0分:未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)退出與失訪1有2無(wú)1分:描述了退出與失訪的數(shù)目和理由

0分:未描述退出與失訪數(shù)目或理由COCHRANE偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具Figure8.6.b:Exampleofa‘Riskofbiasgraph’figure

TypeofbiasDescriptionRelevantdomainsintheCollaboration’s‘Riskofbias’toolSelectionbias.Systematicdifferencesbetweenbaselinecharacteristicsofthegroupsthatarecompared.Sequencegeneration.Allocationconcealment.Performancebias.Systematicdifferencesbetweengroupsinthecarethatisprovided,orinexposuretofactorsotherthantheinterventionsofinterest.Blindingofparticipantsandpersonnel.Otherpotentialthreatstovalidity.Detectionbias.Systematicdifferencesbetweengroupsinhowoutcomesaredetermined.Blindingofoutcomeassessment.Otherpotentialthreatstovalidity.Attritionbias.Systematicdifferencesbetweengroupsinwithdrawalsfromastudy.IncompleteoutcomedataReportingbias.Systematicdifferencesbetweenreportedandunreportedfindings.SelectiveoutcomereportingTable

8.4.a:Acommonclassificationschemeforbias

5.分析并形成結(jié)果(meta-分析)Meta-分析?如果有相當(dāng)數(shù)量的研究,其特征基本一致(相同的研究對(duì)象,相同的治療,相同的觀察終點(diǎn)),這些不同研究的結(jié)果可以應(yīng)用數(shù)學(xué)的方式綜合成一個(gè)大的研究。通常研究,有一樣本,對(duì)樣本描述,然后來(lái)估計(jì)總體資料的異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)模型的選擇資料的異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)設(shè)計(jì)方法不同臨床不一致模型:固定效應(yīng)模型:假定齊性資料隨機(jī)效應(yīng)模型:不假定齊性資料選擇統(tǒng)計(jì)模型固定模型:Assumesthatthedataareconsistentwiththetreatmenteffectbeingconstant(i.e.thereisasinglefixedtreatmenteffect=nointeractionbetweenstudyandeffect)隨機(jī)模型:假設(shè)包括在meta-分析中的研究是所有類似研究中(總體)的一個(gè)隨機(jī)樣本(underthefindingthatthereisastudyXtreatmentinteraction:i.e.differenttreatmenteffectsindifferentstudies)模型假如有C個(gè)研究,c代表每一個(gè)研究(c=1,2..C)把這些C研究看作是一個(gè)總體(固定效果);把這些研究看成是總體中的C個(gè)樣本(隨機(jī)效果)。Meta分析模型固定效應(yīng)模型假定:所有研究估計(jì)的是同一個(gè)干預(yù)效應(yīng)研究結(jié)果之間的差異完全來(lái)源于機(jī)會(huì),即沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性例如:估計(jì)同一個(gè)人的身高隨機(jī)效應(yīng)模型假定:所有研究估計(jì)的不同的,但服從某個(gè)對(duì)稱分布的多個(gè)干預(yù)效應(yīng)。對(duì)稱分布的中心反映了這些效應(yīng)的平均值研究結(jié)果之間的差異:機(jī)會(huì)+不同干預(yù)效應(yīng)估計(jì)不同人的身高M(jìn)eta分析中的隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析中的隨機(jī)效應(yīng)模型要求研究個(gè)數(shù)比較多(一般至少10個(gè))其背景為假定各個(gè)研究中的研究人群有一些隨機(jī)差異,但近似服從正態(tài)分布,所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型是否合理的重要一點(diǎn)是在森林圖中,各個(gè)研究的效應(yīng)指標(biāo)估計(jì)值的點(diǎn)應(yīng)對(duì)稱分布在合并估計(jì)處的兩側(cè)。TypeofdataEffectmeasureFixed-effectmethodsRandom-effectsmethodsDichotomousOddsratio(OR)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)PetoMantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Riskratio(RR)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Riskdifference(RD)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)Mantel-Haenszel(M-H)Inversevariance(IV)ContinuousMeandifference(MD)Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)Standardizedmeandifference(SMD)Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)O–EandVarianceUser-specified(default‘Petooddsratio’)PetoNoneGenericinversevarianceUser-specified

Inversevariance(IV)Inversevariance(IV)OtherdataUser-specifiedNoneNone不同假設(shè)模型的選擇固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法比(OR、RR)Peto法比數(shù)比(OR)GeneralVariance-Based比、差值、回歸系數(shù)隨機(jī)效應(yīng)模型DerSimonian-Laird比和差值模型假設(shè)統(tǒng)計(jì)方法效果測(cè)量形式算法太多數(shù)學(xué)的內(nèi)容,其實(shí)有很多計(jì)算機(jī)軟件可以實(shí)現(xiàn)。比較權(quán)威而且免費(fèi):Revman5.3/revman常用軟件SAS,STATA也可以實(shí)例FleissJL等收集了關(guān)于阿司匹林(aspirin)預(yù)防心肌梗死的資料,符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究共有7個(gè),其數(shù)據(jù)如下表:K個(gè)研究阿司匹林安慰劑OROR的95%CI病死數(shù)病例總數(shù)病死數(shù)病例總數(shù)下限上限149615676240.7200.4891.059244758647710.6810.4571.01331028321268500.8030.6061.063432317383090.8010.4861.319585810524060.7890.5531.1536246226721922571.1330.9351.373715708587172086000.8950.8290.966Revman5.1計(jì)算結(jié)果:森林圖的意義效果評(píng)價(jià)的指標(biāo): 相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)比數(shù)比(OR)率差(RD)NNT:多得到一例有效所需要治療的例數(shù)樣本相關(guān)系數(shù)r樣本回歸系數(shù)bMeta分析中效應(yīng)指標(biāo)的選擇Meta分析要求效應(yīng)指標(biāo)近似服從正態(tài)分布,所以在作Meta分析時(shí),實(shí)際的Meta分析的效應(yīng)指標(biāo)一般?。簝蓚€(gè)均數(shù)之差,回歸系數(shù),相關(guān)系數(shù)由于OR和RR一般呈嚴(yán)重的偏態(tài)分布,所以一般選擇ln(OR)或ln(RR)作為實(shí)際的效應(yīng)指標(biāo)樣本率較大時(shí),選擇兩個(gè)率之差RD為效應(yīng)指標(biāo)Meta分析主要適用于的研究類型Meta分析主要用于比較類型的研究。例如RCT,巢式病例對(duì)照研究,隊(duì)列研究,病例對(duì)照研究等。對(duì)診斷試驗(yàn),需要用特殊的Meta方法進(jìn)行分析研究。對(duì)于一般的描述性研究及其效應(yīng)指標(biāo),其Meta分析的研究意義不大以及對(duì)資料同質(zhì)性的要求往往不滿足,所以一般不用Meta分析。不同研究設(shè)計(jì)的OR意義及其應(yīng)用兩種研究設(shè)計(jì)的OR的意義是不同的,但可以證明:如果病例對(duì)照研究是隨機(jī)抽樣的,則兩種總體OR在數(shù)值上是相等的。因此RCT研究中的OR與病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)的OR在meta分析中均可以入組,但兩種研究設(shè)計(jì)的論文質(zhì)量是不同的,特別在敏感性分析時(shí)要特別關(guān)注。不同研究設(shè)計(jì)的OR意義同為病例對(duì)照研究,選擇不同對(duì)照,其OR的意義往往是不同的。例如:研究對(duì)象為肝癌手術(shù)患者,病例組的樣品為肝癌組織,對(duì)照組的樣品為癌旁正常組織,研究某個(gè)基因的表達(dá)差異。例如:病例組為肝癌患者,對(duì)照組為乙肝患者,研究某個(gè)基因的表達(dá)差異。上述兩個(gè)研究的OR意義完全不同。預(yù)后分析中的有效性指標(biāo)在預(yù)后分析中,往往分為兩種情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,例如腫瘤治療的預(yù)后:考察兩種不同干預(yù)的累積生存率之比RR,但這種效應(yīng)指標(biāo)往往與隨訪期有關(guān)。例如:隨訪1年與隨訪10年的RR一般是不同的??疾靸煞N不同干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)比(HazardFunctionRatio,HR),其意義與發(fā)病密度之比的意義類似,與隨訪時(shí)間無(wú)關(guān)。預(yù)后分析中的有效性指標(biāo)對(duì)于累積生存率之比RR,收集研究資料要特別謹(jǐn)慎,不同研究之間的平均隨訪期差異不宜太大,并且作效應(yīng)指標(biāo)的齊性檢驗(yàn)和敏感性分析時(shí),如果隨訪期差異影響明顯,則不能簡(jiǎn)單地進(jìn)行meta分析,要考慮作亞組分析或meta回歸分析。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)比HR一般是通過(guò)生存回歸分析得到,要注意不同研究在生存分析回歸模型中引入的其它協(xié)變量,協(xié)變量差異太大同樣也會(huì)導(dǎo)致HR的意義不同和同質(zhì)性存在問(wèn)題。重要性Meta分析重要的環(huán)節(jié)目的檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

研究設(shè)計(jì)不同試驗(yàn)條件不同試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同協(xié)變量的存在注意資料的“可合并性”異質(zhì)性檢驗(yàn)(heterogeneity)同質(zhì)性的檢驗(yàn)是Meta分析過(guò)程中必要進(jìn)行的工作。異質(zhì)性與合并效應(yīng)評(píng)價(jià)同樣重要。同質(zhì)性評(píng)價(jià)需回答兩個(gè)問(wèn)題:

是否存在異質(zhì)性?

如何解釋和處理異質(zhì)性?敏感性分析為保證結(jié)論的穩(wěn)健性,可以對(duì)meta分析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析(sensitivityanalysis)

若敏感性分析的前后結(jié)果沒有本質(zhì)上改變,說(shuō)明meta分析結(jié)果較為可信;若敏感性分析得到的結(jié)果差別較大,則說(shuō)明這些研究對(duì)結(jié)論影響較大,結(jié)論的穩(wěn)定性較差。敏感性分析:結(jié)果穩(wěn)定性根據(jù)論文質(zhì)量,去掉質(zhì)量差的研究根據(jù)樣本量,去掉樣本量太小或太大的研究根據(jù)森林圖,去掉一個(gè)效應(yīng)特別的研究應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析的亞組分析對(duì)于Meta分析的結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì),有時(shí)需要作亞組分析,主要評(píng)價(jià)在某些特殊條件或情況下,效應(yīng)指標(biāo)的情況,亞組分析通常在異質(zhì)分析和敏感性分析的基礎(chǔ)上再進(jìn)行亞組分析。但過(guò)多地做亞組分析,往往使Meta分析失去代表性,所以要在研究設(shè)計(jì)時(shí)就要考慮盡量避免亞組分析。Meta回歸一般而言,Meta回歸是在Meta分析的研究設(shè)計(jì)時(shí)就要考慮了,主要要考慮Meta回歸時(shí),要引入哪些自變量,meta回歸要求研究個(gè)數(shù)比較多,但Meta回歸的結(jié)果往往適用范圍比較廣,在研究個(gè)數(shù)充分多的情況下,能較好地控制異質(zhì)情況,并且代表性

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