藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件的演示詳解演示文稿

藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件的演示詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)1（優(yōu)選）藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件的演示當(dāng)前第2頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)2PK基礎(chǔ)

定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么當(dāng)前第3頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)3PK基礎(chǔ)

定義

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect當(dāng)前第4頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)4PK基礎(chǔ)

吸收

吸收

=

藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移到附近的組織當(dāng)前第5頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)5PK基礎(chǔ)

吸收

口服進(jìn)入

劑量例如：藥物S已不是吸收的問題了腸壁腸腔體循體吸收代謝代謝測量部位糞便小腸肝首過效應(yīng)（兩部分）當(dāng)前第6頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)6PK基礎(chǔ)

吸收

分布消除

當(dāng)前第7頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)7PK基礎(chǔ)

分布蛋白結(jié)合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度n：固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)[D]：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被飽和當(dāng)前第8頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)8PK基礎(chǔ)

吸收

分布

消除

當(dāng)前第9頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)9PK基礎(chǔ)

消除代謝吸收和分布Ⅰ相代謝例：CYP酶－微粒體Ⅱ相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄當(dāng)前第10頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)10代謝PK基礎(chǔ)

消除化合物Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ⅱ相代謝產(chǎn)物活動(dòng)酶酶毒性當(dāng)前第11頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)11PK基礎(chǔ)

消除代謝肝代謝，還有腸、肺、血液…代謝=酶類抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng)基因、年齡、環(huán)境的影響區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性

P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同當(dāng)前第12頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)12PK基礎(chǔ)

消除腸肝循環(huán)肝膽汁腸藥物和代謝物的消除當(dāng)前第13頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)13尿排泄的機(jī)制

4.腎小球過濾+分泌物+重吸收PK基礎(chǔ)

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物當(dāng)前第14頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)14PK基礎(chǔ)

參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁…當(dāng)前第15頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)15PK基礎(chǔ)

參數(shù)Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時(shí)間＋＋Resorption當(dāng)前第16頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)16PK基礎(chǔ)

參數(shù)濃度CiCi/2t1/2分布+消除純粹消除時(shí)間當(dāng)前第17頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)17PK基礎(chǔ)

參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=

藥物暴露的評(píng)估時(shí)間當(dāng)前第18頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)SFDA指導(dǎo)原則根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究當(dāng)前第19頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)19制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題如何確定起始劑量如何進(jìn)行劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)前第20頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)20 起始劑量：來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的 劑量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題當(dāng)前第21頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn)：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始劑量的確定FDA對(duì)于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED(humanequivalentdose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。當(dāng)前第22頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始劑量的確定當(dāng)前第23頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)23動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量，mg.kg-1,Rab是換算系數(shù)）舉例：I期研究的起始劑量確定當(dāng)前第24頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第25頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第26頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。若為國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第27頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小舉例：改良Fibonacci固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多33%。對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第28頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第29頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)29I期研究方案的設(shè)計(jì)問題如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？ 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。推薦使用毒性分級(jí)表當(dāng)前第30頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril2005當(dāng)前第31頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)31

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest舉例：FDA毒性分級(jí)表當(dāng)前第32頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國國立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CommonToxicityCriteria，CTC）進(jìn)行?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第33頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第34頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究 應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第35頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與

藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)Intensive藥代試驗(yàn)當(dāng)前第36頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）食物的影響藥物–藥物相互作用代謝產(chǎn)物的PK當(dāng)前第37頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族當(dāng)前第38頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 “應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息?！笨垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二〇〇七年三月尚未頒布當(dāng)前第39頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)39單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第40頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)40多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究 開放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第41頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)41藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)當(dāng)前第42頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)42藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué) 兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)當(dāng)前第43頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)43受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：至少8例

一般不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第44頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)44受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第45頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)45受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)SFDA指導(dǎo)原則

因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第46頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)46取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致） SFDA指導(dǎo)原則：至少9個(gè)點(diǎn)

避免第1個(gè)取血點(diǎn)是Cmax 在消除相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn) 取血至3-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)當(dāng)前第47頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開始采樣時(shí)間合適當(dāng)前第48頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)48I期研究方案的設(shè)計(jì)問題單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的線性藥代動(dòng)力學(xué)的判斷方法為什么要設(shè)置至少3個(gè)劑量組相關(guān)分析法等效性分析法Power模型當(dāng)前第49頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)前第50頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group2當(dāng)前第51頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)51Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg當(dāng)前第52頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)52LatinSquare設(shè)計(jì)存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。當(dāng)前第53頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)53雙拉丁方設(shè)計(jì)仍然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。當(dāng)前第54頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)54Williams設(shè)計(jì)組號(hào)1234AABCDBDABCCBCDADCDAB當(dāng)前第55頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)55將試驗(yàn)中測得的各受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括：Ka（吸收速率常數(shù)）、Tmax（峰時(shí)間）、Cmax（峰濃度）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、Vd（表觀分布容積）、Kel（消除速率常數(shù)）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。靜脈注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 當(dāng)前第56頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 當(dāng)前第57頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的AUC和Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或r檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第58頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)58線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第59頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)59線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第60頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值(F)的90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之間為等效，并且判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例。如F值的90％置信區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外則判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加不成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第61頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第62頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)623. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK參數(shù)（如Cmax和AUC0-t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為：PK=*Dose^()線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第63頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)63 參數(shù)被稱為比例常數(shù)（proportionalityconstant），它和劑量水平與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)（shapeparameter），因?yàn)樗x了劑量與PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。應(yīng)注意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依賴于參數(shù)值。如果參數(shù)值接近于1，則劑量比例能夠確立。相反，如果參數(shù)值接近于0，則PK參數(shù)與劑量相互獨(dú)立，不存在比例關(guān)系。線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第64頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)64PK=*Dose^()=0=1=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第65頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)65

在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進(jìn)行方差分析。使用SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量（lnDose）為協(xié)方差變量，選擇GLM單因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。顯著性水平設(shè)為0.1。運(yùn)算之后程序可以給出lnDose的系數(shù)，即形狀參數(shù)。程序亦可以給出其90%的置信區(qū)間，如在0.8-1.25的范圍至內(nèi)，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。

線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第66頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)66線性范圍的評(píng)價(jià)方法當(dāng)前第67頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)67CssmaxCssminCavTimeConc.多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)前第68頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)68給藥間隔等于T1/2首次劑量是維持劑量的1-3倍當(dāng)前第69頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)69100mg,multiple-dosestudySNF的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)前第70頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.當(dāng)前第71頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day7當(dāng)前第72頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)72StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)前第73頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)73Concentration-timecurveofX當(dāng)前第74頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行PK/PDLink研究的先決條件 根據(jù)新藥本身考慮是否有必要 是否有合適的PD評(píng)價(jià)指標(biāo) 特殊的軟件藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第75頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)75藥物濃度時(shí)曲線‘機(jī)體對(duì)藥物的作用給藥xPK/PD建模

鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

濃度-效應(yīng)給藥x藥效時(shí)間曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第76頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)76鏈?zhǔn)侥Ｐ?鏈?zhǔn)侥Ｐ偷亩x鏈接PK模型到PD模型鏈接濃度到效應(yīng)-很多不同的鏈?zhǔn)侥Ｐ?，但可歸為：濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?，時(shí)間延遲藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第77頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)77直接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax處觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降的同時(shí)效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第78頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)78Emax

模型假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可直接鏈接直接意味著濃度CA

立即給出效應(yīng)EA

：無時(shí)間延遲(相似的tmax),因此血漿濃度Cp反映了作用部位的濃度定義

Emax

為最大效應(yīng)(依賴于系統(tǒng)的效應(yīng))

EC50

:給出50%Emax

時(shí)的血漿藥物濃度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第79頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)79由Emax模型引申出的效應(yīng)模型-最常見的引申模型Emax達(dá)到100%的Emax模型線性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理論上,g是一個(gè)整數(shù)如果C=C50,不論g為何，E=Emax/2當(dāng)g=1時(shí)，雙曲線是特殊的sigmoidal模型如果g>1,關(guān)系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，總體上是S形曲線關(guān)系(在線性坐標(biāo)時(shí))。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第80頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)80

間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯慨?dāng)前第81頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)81定義藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax

(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降滯后環(huán)典型的間接模型藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ彤?dāng)前第82頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)82間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)，k1e和ke0是微小的常數(shù)2.

估計(jì)參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3. 給出Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke0當(dāng)前第83頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)83-

假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接-

間接鏈接意味著CA給出效應(yīng)EA

:存在一個(gè)時(shí)間的延遲因此血漿濃度PlasmaCp不能反映作用部位的濃度定義Emax:為最大效應(yīng)EC50:給出50%Emax時(shí)的受體部位藥物濃度Ke0:

在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法當(dāng)前第84頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)84定義效應(yīng)部位的濃度(Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化

在Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到Emax

(最大效應(yīng))在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系Ke0:

在Cp

與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法當(dāng)前第85頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)85研究藥物S1:

在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD

模型舉例1:S1當(dāng)前第86頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)86

研究靜脈和口服給藥后S1的PK/PD特征。研究目的49/102舉例1:S1當(dāng)前第87頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)87 PD參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇BiomarkerXBiomarkerX

隨給藥濃度的升高而降低舉例1:S1當(dāng)前第88頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)88研究方法藥代動(dòng)力學(xué)PK采樣時(shí)間=PD測量時(shí)間:PK/PD建模藥效動(dòng)力學(xué):已知作用機(jī)制為直接關(guān)系（臨床終點(diǎn)）IV和PO數(shù)據(jù)共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數(shù)舉例1:S1當(dāng)前第89頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)89PK/PD建模 PK/PD模型:與受體的直接關(guān)系

抑制性sigmoidalEmax

模型:隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1:S1E0:BiomarkerX基線值，Imax:給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50:達(dá)到最大抑制效應(yīng)時(shí)的濃度，:Sigmoidicity因子，Cp:血漿藥物濃度當(dāng)前第90頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)90在靜脈和口服給藥后，在BiomarkerX

和

S1血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例1:S1研究方法當(dāng)前第91頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)91結(jié)果:

IV/PO的比較舉例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm當(dāng)前第92頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)92結(jié)論-S1的濃度與BiomarkerX直接相關(guān)確認(rèn)了

S1的藥效作用-最大效應(yīng)約為90%幾乎恢復(fù)正常:療效好-在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50不同存在一個(gè)或幾個(gè)活性代謝產(chǎn)物的征兆，且濃度在口服給藥之后>>靜脈給藥之后典型地由口服給藥后的首過效應(yīng)代謝所致BiomarkerX舉例1:S1當(dāng)前第93頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)93CmaxTmax半衰期線性藥代劑量范圍蓄積比PK/PD&PopPK與II期給藥方案關(guān)系密切的藥代參數(shù)當(dāng)前第94頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)94結(jié)果的分析是許多研究報(bào)告中缺乏的，研究者應(yīng)該對(duì)研究結(jié)果逐一進(jìn)行分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系 Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系 Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系 T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICHE3當(dāng)前第95頁\共有108頁\編于星期日\14點(diǎn)95I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開發(fā) PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正