高磷血癥及藥物治療韓麗娟

前言慢性腎臟病在中國的患病率已超過10%，其中100萬的患者需要依靠透析維持生命。透析患者血磷達標率僅約為30%高磷血癥會顯著增加透析患者血管鈣化和心腦血管事件的發(fā)生率文獻報道血磷水平每升高1mg/dl，全因死亡率會增高18%，而心血管死亡風險會增加50%。當前第1頁\共有55頁\編于星期一\17點1.慢性腎臟?。–KD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標慢性腎臟?。–KD）當前第2頁\共有55頁\編于星期一\17點慢性腎臟?。–KD）慢性腎臟病(ChronicKidneyDisease,CKD）

世界范圍的公共健康問題

發(fā)病率高預后差花費高當前第3頁\共有55頁\編于星期一\17點慢性腎臟病（CKD）定義腎損害≥3個月，腎損害指腎臟結構或功能異常，伴/不伴腎小球濾過率降低；表現(xiàn)為下列之一：病理異常；有腎損害指標，包括血或尿成分異常；影像學檢查異常GFR<60ml/min/1.73m2≥3個月，有或無腎損害當前第4頁\共有55頁\編于星期一\17點CKD的分期當前第5頁\共有55頁\編于星期一\17點衡量腎功能的主要指標當前第6頁\共有55頁\編于星期一\17點腎小球濾過率（GFR)GFR用來提示腎臟還有多少功能，可以從血肌酐的水平估計出來。GFR精確反映腎臟的濾過能力低水平或者逐漸下降的GFR說明是CKDGFR可以反映總體腎組織的功能。在所有類型的腎臟疾病中，GFR下降總是先于臨床腎衰竭GFR的變化趨勢是臨床腎衰竭發(fā)生時間的強預測指標，也是慢性腎臟病發(fā)生并發(fā)癥的強預測指標GFR為臨床調整藥物劑量提供依據。當前第7頁\共有55頁\編于星期一\17點腎小球濾過率（GFR)為何評估腎功能主張用GFR作為分期標準？在健康人及病人中，GFR水平被認為是所有評估腎功能的最好辦法。原則上，GFR水平反應腎單位數量及單個腎單位的GFR。CKD時腎單位數目下降，或因血流動力學因素影響單個腎單位GFR，從而影響整體GFR。GFR的正常水平隨年齡、性別、體重大小不同而不同。當前第8頁\共有55頁\編于星期一\17點GFR的推算

對于成人和兒童，以血肌酐為基礎，采用MDRD或者Cock-croft-gault方程推算GFR。此二公式考慮了血肌酐、年齡、性別、種族、體重等的影響，對臨床有較好的指導意義。當前第9頁\共有55頁\編于星期一\17點MDRD公式：

GFR(ml/min/1.73m2)=186×（Scr）-1.154×年齡-0.203

×（0.742女性）×（1.210非裔美國人）Cock-croft-gault公式：（140－年齡）×體重×（0.85女性）CCr（ml/min）＝

72×SCr注：SCr的單位為mg/dl當前第10頁\共有55頁\編于星期一\17點對于青少年（14－18歲），可用Schwartz方程推算GFR。Schwartz方程：GFR=0.55×身高(cm)/SCr(mg/dl)或者43×身高(cm)/SCr(umol/L)當前第11頁\共有55頁\編于星期一\17點GFR降低的定義GFR＜90ml/min/1.73m2定義為GFR的降低GFR降低要考慮年齡、持續(xù)時間、腎損害指標GFR下限隨年齡有所不同

GFR＜90ml/min/1.73m2在年輕成人可能為異常

GFR60-89ml/min/1.73m2在嬰兒老人可能是正常

GFR30-59ml/min/1.73m2在素食者、獨腎可能正常GFR＜60ml/min/1.73m2為CKD，而當GFR60-89ml/min/1.73m2，只有存在腎損害時才認為有CKD。當前第12頁\共有55頁\編于星期一\17點尿蛋白檢測腎功能受到損傷，蛋白質會漏到尿液中，持續(xù)性蛋白尿是慢性腎臟病的早期標志。當前第13頁\共有55頁\編于星期一\17點血清肌酐(Scr)正常值男性為70.0～106.0μmol/L(0.8～1.2mg/dL)；女性53.0～88.0μmol/L(0.6～1.0mg/dL。肌酐由肌肉代謝產生，因為僅僅通過腎臟排出體外，所以用來反映腎臟排泄功能的好壞，由于肌酐在腎功能喪失一半以上的時候才會增高，一旦檢查異常，常提示預后嚴重。當前第14頁\共有55頁\編于星期一\17點肌酐清除率(Ccr)正常值為80-120ml/min。隨年齡變化而變化，每長10歲下降4ml/min。它是目前臨床最常用的腎功能檢測指標之一，降低程度反映腎損害的程度。一般認為，當Ccr降到正常值的80%時，表示腎臟濾過功能已有所減退；降至51～70ml/min時表示輕度損傷，降至31～50ml/min時表示中度損傷，降至20ml/min時即可出現(xiàn)尿毒癥的癥狀。當前第15頁\共有55頁\編于星期一\17點血尿素氮（BUN）正常值1.8一7.1mmol/L尿素氮是血液中正常的代謝廢物，在腎功能下降的時候會相應升高，如果血尿素氮超過7.5mmol/L，說明腎小球濾過率(GFR)已經至少降到60%以下。因為它會受到食物中蛋白質的影響，所以必須空腹抽血檢查。當前第16頁\共有55頁\編于星期一\17點1.慢性腎臟病（CKD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標慢性腎病高磷血癥當前第17頁\共有55頁\編于星期一\17點磷的概述磷是人體含量較多的元素之一，稍次于鈣排列為第六位。約占人體重的1%，成人體內約含有600-900g的磷。體內磷的85%集中于骨和牙，其余分布于全身各組織及體液，其中一半存在于肌肉組織。它不但構成人體成分，且參與生命活動中的代謝過程。

當前第18頁\共有55頁\編于星期一\17點人體中的磷磷是人體遺傳物質核酸的重要組分，也是人類能量轉換的關鍵物質三磷酸腺苷(ATP)的重要成分，是多種酶的組分，生物膜（磷脂）的組分，是構成骨骼、牙齒的重要成分，對人體生命活動有十分重要的作用。當前第19頁\共有55頁\編于星期一\17點血漿中的磷在一般人體所具有的2.5升左右的血漿中，含磷約75～100毫克，以無機磷酸鹽的形式存在。正常情況下，每人每晝夜從尿中排出磷1000毫克，鈣與磷之間的比例對食物的消化、吸收都有重要意義，當食物中鈣磷之比為1：2至2：1時，最適宜于鈣與磷的吸收。磷參與調節(jié)酸、堿平衡，幫助葡萄糖、蛋白質、脂肪的代謝。

當前第20頁\共有55頁\編于星期一\17點磷的生理功能構成的緩沖體系（HPO42-/H2PO4-）在維持體液的酸堿平衡中發(fā)揮著重要的作用細胞外磷酸鹽是細胞內及骨礦化所需磷酸鹽的來源當前第21頁\共有55頁\編于星期一\17點體內磷代謝過程磷的吸收吸收部位小腸、空腸吸收形式：酸性磷酸鹽(H2PO4-)影響吸收的因素pH---酸性條件金屬離子：Ca2+，Mg2+，Al2+，F(xiàn)e2+，La2+，形成不溶性鹽食物中的鈣量磷的排泄腎臟70%腸道30%當前第22頁\共有55頁\編于星期一\17點腎功能不全時磷代謝的調整GFR＜60ml/min血磷↑磷排除↓PTH分泌↑腎小管排磷↑血磷↓血磷正常腎單位↓腎小管對PTH反應↓血磷↑腎臟排磷↓GFR＜30ml/min每周3次，每次4h的血液透析不足以排除攝入磷當前第23頁\共有55頁\編于星期一\17點血磷血磷濃度是指血清或血漿中的無機磷正常成人血磷濃度為0.97～1.62mmol/L；兒童約為1.45～2.10mmol/L，15歲時達成人水平血漿中僅20%左右的磷酸鹽與蛋白質相結合，故血漿蛋白水平對血磷影響不大血鈣與血磷濃度的數量關系正常人鈣、磷濃度（mg/dl）的乘積在36～40之間當前第24頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥高磷血癥（hyperphosphatemia）:

血磷成人>1.62mmol/L，兒童>2.10mmol/L當前第25頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的危害直接刺激PTH合成直接刺激甲狀旁腺細胞減低腎臟1-α羥化酶的活性，降低血漿1，25(OH)2D3的水平加重代謝性酸中毒鈣磷乘積增高，軟組織鈣化誘導血管平滑肌細胞轉化成為類成骨細胞，血管鈣化繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進腎性骨病心血管合并癥血磷大于2.10mmol/L，死亡增加56%，猝死增加27%

鈣磷乘積每增加10(mg2/dl2)，猝死增加11%當前第26頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥臨床癥狀

高磷血癥本身并不產生特殊臨床癥狀，其對機體的影響主要為：繼發(fā)性鈣、磷乘積升高，血鈣降低，甲狀旁腺功能亢進而引起的一系列臨床癥狀。GFR↓↓↓→血磷↑↑↑→血[Ca2+]↓↓→甲狀旁腺功能亢進→PTH分泌↑↑

→骨溶解（溶骨）→骨磷、鈣釋放↑→→腎性骨營養(yǎng)不良（骨軟化、骨質疏松、佝僂?。Ca2+].[P]乘積常數＞70→轉移性鈣化

血管鈣化：冠狀動脈、主動脈、心臟瓣膜→→心律失常高PTH和高磷血癥→→心肌肥厚和纖維化（高磷血癥慢性腎臟疾病患者心血管疾病的獨立危險因子）軟組織鈣鹽沉積當前第27頁\共有55頁\編于星期一\17點死亡率增加高磷血癥繼發(fā)性甲旁亢骨代謝紊亂血管及軟組織鈣化抑制活性vitD合成血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者死亡風險升高18%JAMA2011,305:1119-1127當前第28頁\共有55頁\編于星期一\17點CKD-MBD慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂（ChronicKidneyDisease-MineralBoneDisorder）由CKD引起的礦物質與骨代謝紊亂的系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)在實驗室檢查異常、骨代謝異常和骨外鈣化。實驗室檢查異常骨代謝異常骨外鈣化心血管疾病、骨折、死亡血磷血鈣PTH維生素D代謝骨組織學異常骨轉換骨礦化骨容積骨骼線性生長或骨強度的異常血管鈣化其他軟組織鈣化當前第29頁\共有55頁\編于星期一\17點腎性骨營養(yǎng)不良發(fā)生機制慢性腎衰血磷

酸中毒

1,25-(OH)2-D3

骨鈣化障礙腎性骨營養(yǎng)不良腸Ca2+吸收

骨鹽溶解骨Ca2+低鈣血癥PTH

當前第30頁\共有55頁\編于星期一\17點繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥PTH能引起尿毒癥的大部分癥狀和體征：①可引起腎性骨營養(yǎng)不良；②可引起皮膚瘙癢；③可刺激胃泌素釋放，促使?jié)兩桑虎苎獫{PTH持久異常增高，可造成周圍神經損害，PTH還能破壞血腦屏障的完整性；⑤軟組織壞死，甲狀旁腺次全切除后方能治愈；⑥PTH可增加蛋白質的分解代謝，從而使含氮物質在血內大量蓄積；⑦PTH還可引起高脂血癥與貧血等。當前第31頁\共有55頁\編于星期一\17點1.慢性腎臟?。–KD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標高磷血癥的治療當前第32頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療目標GFR為15～59mL/min（CKD3、4期）患者，血磷維持在正常范圍內GFR＜15mL/min（CKD5期）或接受血液透析治療的患者，血磷≤1.78mmol/L，鈣磷乘積＜55。當前第33頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療減少吸收減少攝入增加腸道不溶性磷酸鹽促進排泄增加腸道不溶性磷酸鹽，促進腸道排泄血液凈化清除磷透析藥物使用磷結合劑減少食物中磷的吸收低磷飲食，減少飲食磷的攝入通過透析降低血磷食物血磷當前第34頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療合理的飲食治療（基礎治療）控制磷的攝入量，每天不超過800~1000mg

高磷的食物有：乳制品：奶類，優(yōu)格，乳酪，優(yōu)酪乳，發(fā)酵乳。干豆類：紅豆，綠豆，黑豆。全谷類：蓮子，薏仁，糙米，全麥制品內臟類：豬肝，豬心，雞肫堅果類：杏仁，開心果，腰果，桃仁，瓜子，芝麻其他：蛋黃，魚卵，可可等。

當前第35頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療控制飲食中蛋白質攝入血液透析患者血磷正常，磷攝入＜800mg/d合并高磷血癥，磷攝入＜500mg/d每日1.2g/kg的蛋白質攝入量，磷攝入1000mg/d蛋白質攝入磷攝入△？

因高蛋白質食物中磷含量較高，而透析患者由于蛋白質消耗過多，對蛋白質的需求相對增加，每天需要約1.2g/kg的蛋白，因此在一定范圍內限制磷的攝入量，控制高血磷的效果是有限的。當前第36頁\共有55頁\編于星期一\17點限磷飲食不能有效控制血磷血液透析患者(mg/d)腹膜透析患者10001000+600+600?343c?315d+257+285凈正磷平衡胃腸道吸收(60%)b飲食磷攝入a透析清除aKDOQI-推薦飲食磷攝入。

b腸道磷吸收率可能在60%到86%范圍內，依賴于維生素D狀態(tài)。c基于每次血液透析可清除800mg磷（每周三次）。d基于腹膜透析每天可清除315mg磷?！廉斍暗?7頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療策略飲食限制：依從性差；過度限制會導致營養(yǎng)不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少攝入800-1000mg磷(每周攝入5600-7000mg)，而每次血液透析僅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，顯著少于每周攝入量，長久下去必然導致體內磷超負荷。磷結合劑當前第38頁\共有55頁\編于星期一\17點20世紀70年代20世紀80年代20世紀90年代21世紀含鋁磷結合劑：

氫氧化鋁碳酸鋁非鈣非鋁磷結合劑：司維拉姆含鈣結合劑磷：

碳酸鈣，醋酸鈣非鈣非鋁非樹脂類磷結合劑：碳酸鑭磷結合劑演變歷程磷結合劑的研發(fā)進展當前第39頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療——增加腸道不溶性磷酸鹽含鈣制劑血鈣濃度＜2.38mmol/L每日攝入的元素鈣量不得超過1500mg碳酸鈣含1000mg鈣的碳酸鈣結合磷110mg，需要藥量較大易發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，鈣磷乘積增加，增加轉移性鈣化和心血管死亡率與活性維生素D合用可過度抑制PTH分泌，增加鈣的吸收，導致低轉換型骨病和高鈣血癥長期服用增加體內鈣負荷，易發(fā)生高血鈣，增加血管鈣化風險，使用受限制。當前第40頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療含鈣制劑醋酸鈣含1000mg鈣的醋酸鈣結合磷170mg發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，鈣磷乘積增加的風險較碳酸鈣低枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣和酮酸鈣，作用有限。當前第41頁\共有55頁\編于星期一\17點血管鈣化的后果高磷血癥若未得以控制，其長期最顯著的并發(fā)癥為血管鈣化。血管鈣化是一個動態(tài)礦化的過程，高磷血癥可誘導血管平滑肌細胞轉化為成骨樣細胞，成骨樣細胞可引起局部鈣化。血管鈣化的后果毛細血管和小動脈鈣化可導致壞死性皮膚病變或皮下出血性病變。鈣在心瓣膜的沉積可作為全身血管鈣化的標志。鈣沉積于心臟組織會擾亂心臟傳導系統(tǒng)，導致嚴重的心律失常。對于CKD5期的血液透析患者，動脈內壁鈣化可增加死亡風險。當前第42頁\共有55頁\編于星期一\17點KDIGO指南建議四類患者限制鈣劑使用CKD3-5D期伴高磷血癥的患者，下列四類患者應限制使用含鈣磷結合劑：當前第43頁\共有55頁\編于星期一\17點其他不適用于鈣劑患者類型老年患者血管鈣化的患病率隨著年齡的增長而增加。糖尿病患者易發(fā)生低動力性骨病。糖尿病通常被認為是血管鈣化的危險因素。慢性炎癥患者炎癥增加鈣化風險。絕經后患者雌激素的存在有助于女性腎病患者較少發(fā)生動脈鈣化，絕經后的女性動脈鈣化的發(fā)生率顯著升高。當前第44頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療含鋁制劑血清磷＞2.26mmol/L,僅做短期治療（4周）氫氧化鋁和碳酸鋁1000mg鋁的碳酸鋁混懸液約可結合食物中磷200mg長期服用產生鋁中毒，加重腎性骨病和老年癡呆當前第45頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療新型磷結合劑司維拉姆（非鈣非金屬的磷結合劑）陽離子多聚體,主要成分是鹽酸多聚丙烯酰胺,具有磷結合能力,且不被腸道吸收不引起高鈣血癥或鋁中毒可與活性維生素D合用，更好地控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進與含鈣磷結合劑合用，更有效地控制血清磷水平長期使用不吸收無蓄積當前第46頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療司維拉姆降低血清中總膽固醇和非高密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白用法：3次/日，隨餐服藥副作用胃腸道反應：惡心、腹瀉、胃腸脹氣、便泌和消化不良等影響脂溶性維生素的吸收價格昂貴當前第47頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療新型磷結合劑碳酸鑭與磷結合的最佳pH：3～5，結合力＞97%pH1～7范圍內仍具有較高的磷結合能力，胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結合攝入的鑭經膽系從腸道排泄，排泄不依賴于腎功能當前第48頁\共有55頁\編于星期一\17點高磷血癥的治療碳酸鑭幾乎不被人體吸收，無組織的蓄積無肝臟毒性和中樞神經系統(tǒng)毒性，