內(nèi)科學(xué)課件：支氣管哮喘

2023/6/121支氣管哮喘

bronchialasthmaAsthma

2023/6/12鄧麗君一九九五年5月8日因哮喘死于泰國清邁，終年42歲鄧麗君貝多芬１７７０～１８２７哮喘的定義

TheDefinitionOfAsthma

哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分(cellularelements)參與的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘的定義

TheDefinitionOfAsthma

慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。

介紹

Introduction高反應(yīng)性可逆性氣流受限反復(fù)發(fā)作性夜間和（或）清晨發(fā)作2023/6/128流行病學(xué)

Epidemiology全世界哮喘患者約有３億我國哮喘發(fā)病率0.5～５%，有逐年增加的趨勢兒童發(fā)病率高于成人40％患者有家族史發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家城市高于農(nóng)村2023/6/129中國哮喘疾病的死亡率最高：在中國，每100，000位哮喘患者中有1.6-36.7位哮喘患者會(huì)因哮喘死亡。

“GlobalBurdenofAsthma”,MasoliMetal.GlobalInitiativeforAsthma(GINA),2004

病因

Etiology遺傳因素多基因遺傳環(huán)境因素吸入物職業(yè)性變應(yīng)原感染藥物食物非變應(yīng)性因素大氣污染吸煙運(yùn)動(dòng)妊娠肥胖病因

Etiology發(fā)病機(jī)制

ThePathogenesisOfAsthma

氣道炎癥學(xué)說神經(jīng)-受體失衡學(xué)說

發(fā)病機(jī)制-氣道炎癥學(xué)說過敏原刺激TH2細(xì)胞之后，產(chǎn)生兩種氣道炎癥機(jī)制：IgE介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞依賴途徑體內(nèi)致敏的情況下，再次接觸變應(yīng)原，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和噬堿粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，氣道平滑肌收縮，粘液分泌增加，炎癥細(xì)胞浸潤。

發(fā)病機(jī)制-氣道炎癥學(xué)說非IgE介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞依賴途徑

TH2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，激活肥大細(xì)胞、噬酸粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，構(gòu)成一個(gè)與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致氣道慢性反應(yīng)。炎癥機(jī)制-兩相反應(yīng)根據(jù)病原吸入后哮喘發(fā)生的時(shí)間可分為：早發(fā)型哮喘反應(yīng)（IgE）１５－３０ｍ遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（氣道慢性炎癥）６ｈ雙相型哮喘反應(yīng)2023/6/1216氣道高反應(yīng)性（AHR）定義：表現(xiàn)為氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強(qiáng)或過早的收縮反映。氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制AHR有家族趨向支氣管哮喘的共同病理生理特征出現(xiàn)AHR并非均為支氣管哮喘長期吸煙、上感、接觸臭氧、COPD發(fā)病機(jī)制

ThePathogenesisOfAsthma

發(fā)病機(jī)制

ThePathogenesisOfAsthma

心因性疾病神經(jīng)因素β腎上腺受體↓，迷走神經(jīng)↑18病理Pathology平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道平滑肌收縮上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血漿滲出哮喘病人慢性炎癥上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管增生黏液腺肥大水腫黏液基底膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.氣道重塑氣道平滑肌增生

病理Pathology哮喘病人正常人氣管鏡下的哮喘本質(zhì)：氣道炎癥2023/6/1221臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestation癥狀典型癥狀發(fā)作性伴哮鳴音的呼氣性呼吸困難。常在夜間及凌晨發(fā)作和加重。青少年，運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶和呼吸困難（運(yùn)動(dòng)性哮喘）。幾分鐘內(nèi)發(fā)生，持續(xù)數(shù)個(gè)小時(shí)至數(shù)天，平喘藥物或自行停止非典型的支氣管哮喘可表現(xiàn)為發(fā)作性的胸悶或頑固性的咳嗽

后者又稱為咳嗽變異性哮喘，常在門診遇到

臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestation哮喘的體征

physicalexamination廣泛哮鳴音，呼吸相延長不能單純根據(jù)哮鳴音的多少來判斷病情的輕重。沉默肺，病情危重。若患者就診時(shí)沒有哮鳴音也不能單純據(jù)此排除哮喘的診斷。非發(fā)作期體檢。實(shí)驗(yàn)室檢查

labdata呼吸功能檢查

痰液檢查動(dòng)脈血?dú)夥治鲂夭縓線檢查特異性變應(yīng)原的檢測25急性發(fā)作肺臟過度充氣狀態(tài)24小時(shí)后病情緩解肺部X線檢查

26氣流受限的評價(jià)－峰值流速(PEF)日夜間變異率>20%，診斷哮喘的標(biāo)準(zhǔn)方法簡單價(jià)格相對便宜Peakflowmeasurement支氣管舒張?jiān)囼?yàn)(BDT)：即吸入支氣管擴(kuò)張劑后氣道阻塞的可變性，又稱一秒率改善率。一秒率改善率=×100%改善率>12%可判為陽性，支氣管哮喘患者的改善率一般超過20%.最大呼氣流速(PEF)晝夜波動(dòng)率:與每日清晨及下午（或黃昏）測PEF；連續(xù)測一周后計(jì)算：PEF晝夜波動(dòng)率=×100%≥20%示氣道阻塞有可逆性，對支氣管哮喘有診斷意義。用藥后FEV1.0—用藥前FEV1.0

用藥前FEV1.0日內(nèi)最高PEF—日內(nèi)最低PEF?(日內(nèi)最高PEF+日內(nèi)最低PEF)肺功能檢查

29支氣管激發(fā)試驗(yàn)(BPT)吸入組胺或乙酰甲膽堿等支氣管收縮劑使支氣管平滑肌收縮，通過肺功能檢查判定由此所致支氣管收縮程度，用以判定氣道的反應(yīng)性。判斷主要以使FEV1.0降低20%時(shí)所需的藥物累積量(PD20FEV1.0)

組胺PD20FEV1.0<7.8μmol

氣道反應(yīng)性增高乙酰甲膽堿PD20FEV1.0<12.8μmol支氣管激發(fā)試驗(yàn)有助于非典型和隱性哮喘的診斷。肺功能檢查

診斷標(biāo)準(zhǔn)分期嚴(yán)重程度分級哮喘診斷AsthmaDiagnosis

反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。除外其它疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加絕對值＞200ml]；最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%。符合1-4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。診斷標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)作期非急性發(fā)作期分期Staging

臨床特點(diǎn)輕度中度重度危重氣短步行、上樓時(shí)稍事活動(dòng)休息時(shí)體位可平臥喜坐位端坐呼吸講話方式連續(xù)成句單詞單字不能講話精神狀態(tài)可有焦慮，尚安靜時(shí)有焦慮或煩燥常有焦慮、煩躁嗜睡或意識(shí)模糊出汗無有大汗淋漓呼吸頻率輕度增加增加常＞30次/min輔助呼吸肌活動(dòng)及三凹征常無可有常有胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)哮鳴音散在，呼吸末期響亮、彌漫響亮、彌漫減弱、乃至無脈率（次/min）＜100100～120＞120脈率變慢或不規(guī)則奇脈無，＜10mmHg可有，10～25mmHg常有，＞25mmHg無，提示呼吸肌疲勞使用β2激動(dòng)劑后PEF預(yù)計(jì)值或個(gè)人最佳值%＞80%60%～80%＜60%或＜100L/min或作用時(shí)間＜2hPaO2(吸空氣,mmHg)正?！?0＜60PaCO2(mmHg)＜45≤45＞45SaO2（吸空氣,%）＞9591～95≤90pH降低哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級非急性發(fā)作期或慢性持續(xù)期：是指在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）。非急性發(fā)作期

臨床特征

控制（滿足以下各點(diǎn)）

部分控制（1周出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)）

未控制白天癥狀無（≤2次/周）每周>2次出現(xiàn)≥3項(xiàng)部分控制的表現(xiàn)活動(dòng)受限無任何1次夜間癥狀/憋醒無任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無（≤2次/周）每周>2次肺功能（PEF或FEV1）***正常<80%預(yù)計(jì)值或個(gè)人最佳值（若已知）哮喘發(fā)作無每年≥1次*任何1周有1次***出現(xiàn)哮喘發(fā)作后，應(yīng)對維持治療方案的合理性中心評價(jià)**任何1周出現(xiàn)1次哮喘發(fā)作，表明這周的哮喘沒有得到控制***肺功能結(jié)果對5歲及以下的兒童的不可靠。非急性發(fā)作期哮喘控制水平分級2023/6/1236過去的GINA將哮喘按病情嚴(yán)重度進(jìn)行分級。新版GINA主張根據(jù)哮喘控制水平分級哮喘臨床控制的定義為：無（2次/周）白天癥狀；無日常活動(dòng)（包括運(yùn)動(dòng)）的受限；無夜間癥狀和因哮喘憋醒；無（2次/周）緩解藥的使用；肺功能正常或接近正常；無哮喘發(fā)作。鑒別診斷

Differentialdiagnosis左心衰竭引起的喘息樣呼吸困難COPD上氣道阻塞變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤2023/6/1239COPD與哮喘的異同哮喘與COPD均是慢性氣道炎癥性疾病，但二者的發(fā)病機(jī)制不同，臨床表現(xiàn)以及對治療的反應(yīng)也有明顯差異（支氣管舒張劑與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不一）。大多數(shù)哮喘患者的氣流受限具有顯著的可逆性，這是關(guān)鍵的不同點(diǎn)。2023/6/1240哮喘致敏原COPD有害物哮喘氣道炎癥CD4+T淋巴細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞COPD氣道炎癥CD8+T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞氣流受限可逆不完全可逆COPD與哮喘的異同41COPD與哮喘的區(qū)分COPD中年后起病癥狀逐漸進(jìn)展長期吸煙史運(yùn)動(dòng)后呼吸困難氣流受限大部分不可逆哮喘發(fā)病年齡較輕(常在兒童期)每日癥狀變化較大癥狀好發(fā)于夜間和清晨常伴有過敏、鼻炎和蕁麻疹氣流受限大部分可逆多有哮喘家族史在少部分患者中，兩種疾病可重疊存在42鑒別診斷

Differentialdiagnosis心源性哮喘有高心、冠心、風(fēng)心病史咳嗽、粉紅色泡沫樣痰，廣泛濕羅音和哮鳴音X線心臟擴(kuò)大、肺水腫肺功能：限制性通氣功能障礙（而非氣流受限）忌用腎上腺素和嗎啡。肺癌血痰、痰中找到癌細(xì)胞纖支鏡、CT變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤43并發(fā)癥

Complication急性發(fā)作肺不張氣胸縱隔氣腫長期發(fā)作COPD支氣管擴(kuò)張肺纖維化肺源性心臟病2023/6/1244哮喘是一種需要長期控制的慢性疾病哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病與其他慢性疾病如糖尿病、高血壓一樣，哮喘也需要長期用藥控制哮喘是可被控制的GINARevised2006治療

Treatment脫離變應(yīng)原藥物治療緩解哮喘發(fā)作控制或預(yù)防哮喘發(fā)作急性發(fā)作期的治療慢性持續(xù)期的治療免疫療法

治療

Treatment

長期、規(guī)范、持續(xù)、個(gè)體化發(fā)作期：快速緩解癥狀；解痙+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作、降低AHR，避免觸發(fā)因素哮喘治療原則治療

Treatment

2023/6/1247以哮喘控制為核心的哮喘治療模式

治療以達(dá)到哮喘控制監(jiān)測以維持哮喘控制評估哮喘控制水平2006GINA速效吸入型2受體激動(dòng)劑短效口服2受體激動(dòng)劑短效茶堿抗膽堿能藥物全身性皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素ＩＣＳ吸入長效2激動(dòng)劑口服長效2激動(dòng)劑(不能單獨(dú)）白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿色甘酸鈉抗IgE抗體聯(lián)合藥物（如ICS/LABA)快速緩解用藥長期控制用藥哮喘的藥物治療2023/6/12控制藥物——吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)ICS是長期治療哮喘的首選藥物。ICS是目前治療持續(xù)性哮喘最有效的抗炎藥物。為達(dá)到哮喘臨床控制，與增加ICS劑量相比，首選在ICS基礎(chǔ)上添加另一種控制藥物（如LABA）治療)吸入糖皮質(zhì)激素有關(guān)吸入激素的劑量-反應(yīng)關(guān)系以及長期使用的安全性問題還不清楚。在目前所有的臨床研究中都選用的是中-大劑量吸入激素常用的吸入糖皮質(zhì)激素及其劑量換算聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素＋β2激動(dòng)劑聯(lián)合吸入激素和β2激動(dòng)劑比各自單用效果更好（A類證據(jù)）目前已經(jīng)有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅兩種聯(lián)合劑型?2-受體

激素促進(jìn)?2-受體合成及表達(dá)激素受體激素抗炎作用

?2-激動(dòng)劑增強(qiáng)激素受體核移位（預(yù)激活）?2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張作用BarnesNice2001激素與2受體激動(dòng)劑之間的相互作用應(yīng)用指證：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)吸入β2激動(dòng)劑仍無緩解者長期口服GCS病情惡化者全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與支氣管舒張劑聯(lián)合應(yīng)用使哮喘發(fā)作迅速緩解，防止病情惡化原則：掌握指證，及時(shí)應(yīng)用合適劑量，短程用藥適時(shí)減量，序貫治療全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍/美卓樂）氫化可的松GINA推薦的全身性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素對肺部受體的親和力氫化考的松100強(qiáng)的松5強(qiáng)的松龍220甲強(qiáng)龍1190氟羥強(qiáng)的松龍190倍他米松710地塞米松540糖皮質(zhì)激素的受體親和力比較糖皮質(zhì)激素的達(dá)峰和起效時(shí)間比較藥物達(dá)峰時(shí)間(分)1,3肺部檢測到時(shí)間(分)3起效時(shí)間(小時(shí))1,2氫化可的松－>6甲強(qiáng)龍5<201地塞米松－180－β2受體激動(dòng)劑藥理作用機(jī)制通過激動(dòng)氣道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離鈣離子減少，從而松弛支氣管平滑肌2023/6/1259速效長效短效慢效非諾特羅吡布特羅丙卡特羅沙丁胺醇特布他林福莫特羅—班布特羅沙美特羅GINA更新的2受體激動(dòng)劑分類短效2受體激動(dòng)劑名稱應(yīng)用起效時(shí)間藥效持續(xù)時(shí)間如何使用有何副作用

現(xiàn)有劑型沙丁胺醇、特布他林常作為“救急”藥物，按需使用數(shù)分鐘，15~30min達(dá)高峰4~6小時(shí)1~2噴(100μg/噴),不超過8~12噴/24h肌肉震顫、心動(dòng)過速氣霧劑、片劑長效2受體激動(dòng)劑名稱應(yīng)用起效時(shí)間藥效持續(xù)時(shí)間如何使用現(xiàn)有的劑型福莫特羅聯(lián)合使用3~5分鐘12小時(shí)以上4.5~9μg,每日2次干粉劑高血壓、心臟病、甲亢患者使用時(shí)要注意不良反應(yīng)：骨骼肌震顫、心動(dòng)過速、心律失常、失眠、頭痛等COPD者使用患可有一過性PaO2下降可發(fā)生低血鉀（尤其在與噻嗪類利尿劑合用時(shí)）注意事項(xiàng)茶堿類藥物的臨床應(yīng)用口服：氨茶堿

茶堿緩釋片每日不超過1.0g200～600mg/d6～10mg/kg/d較常見副作用：頭痛、失眠、燒心、惡心、腹痛較嚴(yán)重的副作用：心律失常、癲癇大發(fā)作茶堿的治療劑量和中毒劑量相近，并且受其它很多因素影響。因此需要監(jiān)測血漿茶堿濃度：安全濃度6-15ug/ml注意事項(xiàng)＞5μg/ml，有治療作用＞15μg/ml，副作用明顯增加老年人持續(xù)發(fā)熱心功能不全肝功能損害大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、西咪替丁、口服避孕藥等藥物血藥濃度

影響茶堿代謝的因素吸煙、飲酒抗驚厥藥、利福平等血藥濃度

影響茶堿代謝的因素作用機(jī)制：正常氣道有一定的膽堿能張力，使氣道輕微收縮氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力會(huì)導(dǎo)致氣道阻力明顯增加抗膽堿藥通過阻斷乙酰膽堿和M受體的結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)正常

哮喘乙酰膽堿迷走神經(jīng)張力增高Poiseuille流體力學(xué)定律:R=8Lη／Лr4

R指流體流經(jīng)管道所遇到的阻力，η指某種流體的粘滯系數(shù)（在人體是空氣，應(yīng)視為不變量）L指管理長度（在某一人體應(yīng)視為不變量）r指流體流經(jīng)管道的半徑抗膽堿能藥物2023/6/1268控制藥物——白三烯調(diào)節(jié)劑主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，通過抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和SO2誘發(fā)的支氣管痙攣等作用,并具有一定程度的抗炎作用?？蓽p少中重度哮喘吸入激素劑量。用于不愿或不能吸入激素的患者，或合并鼻炎、阿司匹林過敏的患者。藥物：孟魯司特，扎魯司特。LT調(diào)節(jié)劑發(fā)揮抗炎作用舒張支氣管平滑肌2023/6/1270抗IgE治療抗IgE單克隆抗體（omalizumab）可應(yīng)用于血清IgE水平增高的哮喘的治療。目前，它主要使用于經(jīng)過ICS和LABA聯(lián)合治療后癥狀仍未控制的嚴(yán)重過敏性哮喘患者。2023/6/1271其它治療哮喘藥物抗組胺藥物酮替芬、氯雷他定

色甘酸鈉非激素抗炎藥，預(yù)防發(fā)作

變應(yīng)原特異性免疫療法給予常見吸入變應(yīng)原提取液(如塵螨、貓