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文檔簡介
藥物化學(xué)抗膽堿藥第一頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三抗膽堿藥
AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑第二頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三M受體拮抗劑
muscarinicreceptorantagonists
可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體,呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑
第三頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三茄科生物堿類M受體拮抗劑
阿托品Atropine
東莨菪堿Scopolamine
山莨菪堿Anisodamine
樟柳堿Anisodine
第四頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三硫酸阿托品
AtropineSulphate
托品(莨菪醇)托品酸(莨菪酸)酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應(yīng)第五頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷(莨菪烷)Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5,但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5,由于內(nèi)消旋也無旋光性。
第六頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三托品酸的立體化學(xué)
天然:S-(-)-托品酸
托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化,
故Atropine為外消旋體。
左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍
左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍,毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。
第七頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三茄科生物堿類中樞作用:氧橋,羥基
阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine
山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第八頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三Atropine的半合成類似物第九頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三Scopolamine的半合成類似物第十頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu):氨基乙醇酯酰基上大基團(tuán):阻斷M受體功能
合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式第十一頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán),通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合,阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時,可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性,尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大,如R1和R2為萘基時則無活性。第十二頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時,可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng),比R3為H時抗膽堿活性強(qiáng),所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。第十三頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三3、X是酯鍵-COO-,氨基醇酯類
X是-O-,氨基醚類
將X去掉且R3為OH,氨基醇類
將X去掉且R3為H,R1為酚苯基
氨基酚類
X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺
氨基酰胺類
第十四頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三格隆溴銨
奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨第十五頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離,以n=2為最好,碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間,再延長碳鏈則活性降低或消失。第十六頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三溴丙胺太林
PropanthelineBromide
N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide第十七頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三
Propantheline中樞副作用小,外周抗M膽堿作用與Atropine類似,及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性,主要用胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。第十八頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三M受體亞型選擇性拮抗劑
哌侖西平
Pirenzepine
替侖西平
TelenzepineM1,M4,胃及十二指腸潰瘍,慢性阻塞性支氣管炎
第十九頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三奧騰折帕Otenzepad
喜巴辛HimbacineM2,竇性心動過緩,心傳導(dǎo)阻滯
第二十頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三索非那新Solifenacin
達(dá)非那新DarifenacinM3,尿頻、尿失禁第二十一頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三N受體拮抗劑
nicotinicreceptorantagonists
神經(jīng)節(jié)阻斷劑,在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體,阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞,主要呈現(xiàn)降低血壓的作用,現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑,與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動終板膜上的N2受體結(jié)合,阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞,導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第二十二頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三神經(jīng)肌肉阻斷劑
neuromuscularblockingagents去極化型(depolarizing)肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體,使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化,阻斷神經(jīng)沖動的傳遞,導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型(nondepolarizing)肌松藥和乙酰膽堿競爭,與N2受體結(jié)合,因無內(nèi)在活性,不能激活受體,但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用,使骨骼肌松弛,因此又稱為競爭性肌松藥??山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第二十三頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三nondepolarizingneuromuscularblockingagents
生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨
第二十四頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三氯筒箭毒堿TubocurarineChloride
化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類,為單季銨結(jié)構(gòu),另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個非去極化型肌松藥,作用較強(qiáng),但毒副作用大,已少用。現(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。
第二十五頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三有兩個手性中心(a和b),有活性的右旋體a為S-構(gòu)型,b為R-構(gòu)型,a和b上的各一個氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向,整個分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu),作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。第二十六頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的:保持或強(qiáng)化活性,降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理,加速藥物代謝
第二十七頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化
以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體,在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基
第二十八頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate
第二十九頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三Atracurium的主要代謝方式:
a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)
第三十頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三Atracurium的同型藥物
Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心,以1R-cis,1R-cis的順苯磺阿曲庫銨(CisatracuriumBesilate)活性最強(qiáng),為AtracuriumBesilate的3倍,無引起組胺釋放和心血管副作用,已用于臨床。第三十一頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三第三十二頁,共三十四頁,編輯于2023年,星期三泮庫溴銨PancuroniumBromide1,1-[3,17-雙-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用大手術(shù)輔助藥首選藥物
2S,3S,5S,8R,9S,10
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