廣義線性混合效應(yīng)模型在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

廣義線性混合效應(yīng)模型在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用【摘要】目的：探討臨床療效評(píng)價(jià)中分類重復(fù)測(cè)量資料的廣義線性混合效應(yīng)模型(GLMMs)及的GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)。方法：利用GLIMMIX宏ERROR和LINK語(yǔ)句來(lái)指示療效指標(biāo)的分布及連接函數(shù)，通過(guò)REPEATED和RANDOM語(yǔ)句的TYPE選項(xiàng)選擇合適方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)矩陣來(lái)模擬不同時(shí)間療效指標(biāo)的相關(guān)性，采用基于線性的偽似然函數(shù)進(jìn)行模型參數(shù)估計(jì)。結(jié)果：廣義線性混合效應(yīng)模型允許臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是指數(shù)家族中任意分布，可以通過(guò)連接函數(shù)將療效指標(biāo)的均數(shù)向量與模型參數(shù)建立線性關(guān)系，簡(jiǎn)化運(yùn)算過(guò)程。結(jié)論：廣義線性混合效應(yīng)模型建模靈活，可為臨床療效評(píng)價(jià)提供更豐富的信息。

【關(guān)鍵詞】廣義線性混合效應(yīng)模型臨床療效評(píng)價(jià)分類重復(fù)測(cè)量資料GLIMMIX宏

ApllicationsofGeneralizedLinearMixedModelsinClinicalCurativeEffectsEvaluationLuoTiane,etal

AbstractObjective：Todiscussgeneralizedlinearmixedmodels(GLMMs)ofcategoricalrepeatedmeasurementdatasinclinicalcurativeeffectevaluation,implementingwithGLIMMIXmacroinsoft.Methods：UsingtheERRORandLINKsentencesofGLIMMXmacrotosignthedistributionandlinkfunctionoftheindex,adoptingtheTYPEoptionofREPEATEDandRANDOMsentencestoselecttheappropriatevariancecovariancematrixsformodelingtherelations,makinguseofpseudolikelihoodfunctionbasedonlineartoestimatethemodelparameters.Results：GLMMsallowtheindexmaybeoneoftheexponentialfamily(ContimuumdistributionsincludingNomal,betadistribution,chisquareddistributionetc;DispersedistributionsincludingBinomal,PoissonandinverseBinomaletc),thevecorofexpectedmeansoftheindexislinkedtothemodelparametersbyalinkfunctionandmodelthelinearequation,simplethecalculatorprocedure.Conclusion：GLMMscaneasilyfitstatisticalmodels，theresultsareobjectiveandreality,canstronglyprovidetheabundantinformationforclinicalcurativeeffectevaluation.

Keywordsgeneralizedlinearmixedmodels;clinicalcurativeeffectsevaluation;categoricalrepeatedmeasurementdatas;GLIMMIXmacro

臨床療效評(píng)價(jià)中常常需要對(duì)同一患者在不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行多次觀測(cè)并記錄其療效指標(biāo)，當(dāng)療效指標(biāo)為屬性特征或類別時(shí)，稱其為分類重復(fù)測(cè)量資料，如在治療前、療后4周、8周、12周等連續(xù)檢測(cè)乙肝患者核心抗體，其結(jié)果有陰性、陽(yáng)性兩個(gè)水平；連續(xù)監(jiān)測(cè)病人的治療效果，反應(yīng)變量為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效等。如同定量變量重復(fù)測(cè)量資料,數(shù)據(jù)間不滿足獨(dú)立性要求,存在自相關(guān)性和異方差性。經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法要求數(shù)據(jù)滿足獨(dú)立性和常量方差。為拓寬醫(yī)學(xué)研究需要，本研究主要介紹不滿足獨(dú)立性要求的分類重復(fù)測(cè)量資料廣義線性混合效應(yīng)模型與的GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)。

1資料與方法

資料

某醫(yī)師擬探討乳腺治療儀合用乳塊康貼治療乳腺增生療效的臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，收集符合乳腺增生癥西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證氣滯血瘀證標(biāo)準(zhǔn)的女性患者93例，隨機(jī)分為A、B、C3組，分別采用3種治療方案。方案A：乳腺治療儀合用乳塊康貼，每日一次，每次照射半小時(shí)，藥貼每日一貼，貼于疼痛明顯或增生部位；方案B：乳塊康貼，每日一貼，外用；方案C：乳腺治療儀，每日一次，每次照射半小時(shí)。15天為一療程，在每個(gè)療程末記錄病人是否有乳腺結(jié)節(jié)、乳腺疼痛及經(jīng)行腹痛等指標(biāo)，連續(xù)收集兩個(gè)療程，分析指標(biāo)若為二分類反應(yīng)變量，變量賦值為有＝1，無(wú)＝0。

方法

廣義線性混合效應(yīng)模型［1～6］

取分類變量的療效指標(biāo)Y為反應(yīng)變量，對(duì)每個(gè)個(gè)體進(jìn)行重復(fù)觀測(cè)，為說(shuō)明不同用藥方案療效是否有差別及隨時(shí)間療效的變化情況，可采用廣義線性混合效應(yīng)模型，記作：Y=μ+εg(μ)=Xβ+Zγ(1)

式中Y:n×1維觀測(cè)向量，μ:觀測(cè)的均數(shù)向量，通過(guò)連接函數(shù)g(.)將其與模型參數(shù)建立恒等方程；X和Z分別是固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)的設(shè)計(jì)矩陣，β和γ分別是模型的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)向量，當(dāng)隨機(jī)效應(yīng)γ滿足均數(shù)為0，方差矩陣為G的正態(tài)分布，γ～N(0,G)，var(γ)=G；殘差ε滿足正態(tài)分布ε～N(0,R)，var(ε)=R，R:殘差協(xié)方差矩陣。

模型也可記作：E(Y|γ)=g-1(Xβ+Zγ)(2)

g-1(.)表示可微單調(diào)連接函數(shù)g(.)轉(zhuǎn)置。

廣義線性混合效應(yīng)模型的反應(yīng)變量可以是指數(shù)家族的任一分布，相應(yīng)的連接函數(shù)及誤差分布見表1。表1反應(yīng)變量的分布類型及對(duì)應(yīng)的誤差分布和連接函數(shù)

參數(shù)估計(jì)：采用Wolfinger和O’connell(1993)提出的偽似然函數(shù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，可用SAS/STAT里GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)，偽似然函數(shù)采用加權(quán)正態(tài)混合模型，通過(guò)迭代使準(zhǔn)似然函數(shù)即線性化偽變量達(dá)到最大化。因?yàn)槊看蔚畲蠡乃迫缓瘮?shù)是偽變量而不是原始數(shù)據(jù)，故將此方法稱為“偽似然”，偽變量是基于一階泰勒系列擴(kuò)展獲得：

偽變量z=g(μ)+(y-μ)B-1=Xβ+Zγ(y-μ)B-1(3)

z的方差Vz=var(Xβ+Zγ)+B-1var(y-μ)B-1=ZGZ+B-1RB-1

相關(guān)殘差矩陣R是線性尺度P和AB-1的產(chǎn)物，Vz=ZGZ+A1/2B-1/2PA-1/2B1/2。

軟件實(shí)現(xiàn)

利用的GLIMMIX宏過(guò)程［4，5，7］來(lái)實(shí)現(xiàn)分類重復(fù)測(cè)量資料廣義線性混合效應(yīng)模型擬合與參數(shù)估計(jì)，若id表示觀測(cè)個(gè)體編碼，group表示分組，time表示不同重測(cè)時(shí)間點(diǎn)，以經(jīng)行腹痛y為反應(yīng)變量說(shuō)明模型的模擬過(guò)程，以下是SAS程序的數(shù)據(jù)步和必需的宏語(yǔ)句，詳細(xì)用法請(qǐng)參考SAS軟件的幫助內(nèi)容。

2結(jié)果

擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

利用模型提供多種方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)，根據(jù)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)AIC和BIC準(zhǔn)則越小越好的判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇最佳模型，無(wú)結(jié)構(gòu)矩陣模型1的AIC和BIC值均明顯低于其它模型，所得結(jié)果擬合更優(yōu)，見表2。表2擬合優(yōu)度AIC和BIC準(zhǔn)則進(jìn)行模型選擇表3Ⅲ型固定效應(yīng)

結(jié)果分析比較

不同用藥組療效指標(biāo)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同療程差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組別和療程的交互作用存在，見表3。不同用藥方案的主效應(yīng)比較，以單用乳腺治療儀為基線，乳腺治療儀合用乳塊康貼組優(yōu)于C組，單用乳塊康貼與C組療效差別尚不能認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同療程主效應(yīng)分析，療程2優(yōu)于療程1(time=1)；由交互效應(yīng)分析可見，以C組為基線，A組的療程2優(yōu)于療程1，B組的療程2優(yōu)于療程1，但差別尚不能認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩法合用比單用療效好，見表4。表4模型固定效應(yīng)解

3討論

循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)，近年來(lái)在國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展。進(jìn)行方法學(xué)與研究思路的創(chuàng)新與突破是促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展,提高臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵。在進(jìn)行醫(yī)學(xué)臨床研究時(shí)，運(yùn)用科學(xué)的設(shè)計(jì)方案，敏感性高、特異性強(qiáng)評(píng)價(jià)試驗(yàn)療效指標(biāo)，正確選用統(tǒng)計(jì)方法可提高臨床研究質(zhì)量，而且也是保證科研結(jié)果準(zhǔn)確可靠的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。分類變量重復(fù)測(cè)量資料其反應(yīng)變量不滿足正態(tài)分布，存在非獨(dú)立性及異方差性，即不能應(yīng)用常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法來(lái)分析。

廣義估計(jì)方程可用來(lái)分析分類重復(fù)測(cè)量資料，反應(yīng)變量可以是指數(shù)家族的任一分布，有多種協(xié)方差結(jié)構(gòu)可供選擇。但是GEE是固定效應(yīng)模型，對(duì)于等級(jí)分類重復(fù)測(cè)量資料，只能分析具有獨(dú)立協(xié)方差結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)［8］,不能分析具有相關(guān)性的等級(jí)變量，而且GEE模型不能包括隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)，這些均限制了該模型的應(yīng)用范圍。

廣義線性混合效應(yīng)模型是廣義線性模型［7～10］的推廣，模型在固定效應(yīng)的基礎(chǔ)上加入了隨機(jī)效應(yīng)部分；在正態(tài)隨機(jī)效應(yīng)基礎(chǔ)上，反應(yīng)變量可以是指數(shù)家族中任一分布，包括常用的二項(xiàng)式分布和Poisson分布等離散分布及正態(tài)分布，beta分布和卡方分布等連續(xù)分布，本研究以反應(yīng)變量為二項(xiàng)分布；此模型提供多種R矩陣和G矩陣的方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)，可以很好擬合多種分布類型的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，即便個(gè)體間存在相關(guān)性的數(shù)據(jù)，仍可靈活建模，解決具有相關(guān)性和異方差的資料。在臨床療效評(píng)價(jià)中，隨著計(jì)算機(jī)軟件的開發(fā)與應(yīng)用，可較方便地解決模型擬合與療效評(píng)價(jià)中的方法學(xué)問題。它不僅可解決常規(guī)方法不易解決的復(fù)雜問題，而且所得結(jié)果解釋更為客觀，應(yīng)用范圍更廣，在SAS軟件宏語(yǔ)句編程中易于按分析要求實(shí)現(xiàn)，具有很好的應(yīng)用前景。

【參考文獻(xiàn)】

1BreslowNE,ClaytonDG.ApproximateinferenceingeneralizedlinearmixedoftheAmericanStatisticalAssociation，1993,88:9～25.

2OliverSchabenberger.IntroducingtheGLIMMIXProcedureforGeneralizedLinearMixedModels,SASInstituteInc,Cary,NC.Paper196～130.

3CharlesMethodsfortheAnalysisofRepeated,NewYork,2002.

4HelenBrown,RobinMixedModelsinMedicine.JohnWiley&Sons

5Diggle,P.J.,Liagn,K.Y.,andZeger,S.L.AnalysisofLongitudinalData.NewYork:OxfordUniversityPress.1994.

6Zeger,S.L.andKarim,M.R.Generalizedlinearmodelswithrandomeffects:AGibbssamplingoftheAmericanStatisticalAssociation，1991，86：79～86.

7%GLIMMIXmacrotofitthegeneralizedlinearmixedmodel［OL］.http:///ctx/samples/index.jsp?sid=536&tab=details.

8Lumleyest