中藥在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡方面的機制研究進展

中藥在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡方面的機制研究進展【摘要】目前研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細胞增殖速度有關(guān)，也與過剩的細胞不能清除到體外直接有關(guān)。因此藥物促使腫瘤啟動細胞凋亡程序，就成為抗腫瘤治療的一個有意義與希望的研究領(lǐng)域。目前中醫(yī)藥抗腫瘤機制的研究之一就是中藥誘導(dǎo)細胞凋亡。初步了解其相關(guān)機制，能為進一步研究打下基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】凋亡；中藥；腫瘤

Abstract：Thecurrentstudyshowsthattheincidenceofcancernotonlyduestothespeedofcellproliferation,butalsoisrelatedtothespeedofremovingexcesscellsintissues.Thereforeameaningfulandhopefulfieldofanti-tumortreatmentstudyisapplyingmedicinetostartthetumorcellapoptosisprocess.Atpresent,onehotpointaboutanti-tumormechanismofTCMistoinducetumorcellapoptosis.Apreliminaryunderstandingoftherelevantmechanismscanprovidefundamentationforfurtherstudy.

Keywords：Apoptosis;TraditionalChinesemedicine;Tumor

細胞凋亡(apoptosis)又稱細胞程序性死亡，是一個多因素參與的生理過程，涉及到免疫應(yīng)答、基因調(diào)控、信號傳導(dǎo)等多種過程。目前研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細胞增殖速度有關(guān)，也與過剩的細胞不能清除到體外有直接關(guān)系。凋亡是細胞死亡的高度保守形式，在多種中對于控制細胞的數(shù)量起到關(guān)鍵性的作用［1］。誘導(dǎo)細胞凋亡是目前中草藥抗腫瘤機制的研究熱點。本文對多種中草藥誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及其相關(guān)機制進展做一綜述。

1單味中藥

藏紅花

又名西紅花、番紅花，來源于鳶尾科植物番紅花的柱頭，是一種名貴中草藥，有“植物黃金”之稱。藏紅花含有約一百五十余種揮發(fā)性化合物和數(shù)種非揮發(fā)性化合物，已鑒定出40～50種成分。其中研究較多的具有抗癌功效的是藏紅花的粗提物，主要指藏紅花的水溶性浸出液和乙醇浸出液。吳強等［2］在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，藏紅花浸出液對人神經(jīng)母細胞瘤SK-N-SH細胞有明顯抑制作用，使S期細胞減少，CD95受體表達上調(diào)，CD95與其配體結(jié)合可使受體死亡結(jié)構(gòu)域聚集，然后通過Fas死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白使Caspase-8酶原活化，從而激活下游的級聯(lián)反應(yīng),使Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細胞凋亡。

柴胡

柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為SSa，SSb，SSc，SSd，SSm，SSn，SSp和SSt數(shù)種。一般認為SSa和SSd為有效活性成分，而以SSd抗腫瘤作用活性最強。研究發(fā)現(xiàn)，SSd對引起細胞凋亡的受體Fas和Fas配體的表達均有明顯促進作用，可引起G1期細胞的堆積［3,4］。SSa具有抗人肺癌細胞系MDA-MB-231和MCF-7生存與增殖的作用，呈劑量依賴關(guān)系。其中MDA-MB-231細胞的凋亡不依賴p53/p21通路激活途徑，而是伴隨Bax/Bcl-2和c-Myc的增長和Caspase-3的激活；而MCF-7細胞的凋亡則依賴p53/p21途徑，同時伴有c-Myc蛋白的增高［5］。SSd誘導(dǎo)的人CEM淋巴細胞凋亡，部分是由于提高c-myc和p53mRNA的水平及降低Bcl-2mRNA的水平所致［6］。

丹參

丹參是常用的抗腫瘤藥物。研究發(fā)現(xiàn)，其主要的有效抗癌成分為丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA,TSⅡA)，但TSⅡA不溶于水，李琦等［7］采用乳化溶劑揮發(fā)法制備丹參酮ⅡA納米粒，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA納米粒治療小鼠肝癌時出現(xiàn)細胞凋亡增加，p38MAPK的表達上升，TGFB1表達下降。而p38MAPK的活化是多種抗癌藥引起腫瘤細胞凋亡所必需［8］，其主要途徑包括：參與Fas/FasL的表達［9］；激活c-jun和c-fos，c-jun基因啟動子區(qū)包含一個MEF2C位點，p38MAPK能誘導(dǎo)MEF2C激活，增強c-jun的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)細胞凋亡［10］。

砒霜

中藥砒霜的主要成分是三氧化二砷，已提純?yōu)殪o脈用藥，用于治療急性早幼粒白血病，療效顯著［11］。對As2O3的抗胃癌作用進行體外及動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，其體外抗胃癌作用顯著，其機制主要是誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡，并下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2，同時將細胞阻滯于G0-G1期，隨著As2O3劑量增大，細胞凋亡率及G0-G1期細胞比例逐漸增大，呈現(xiàn)藥物劑量依賴性［12］。高永麗等［13］在最近研究中發(fā)現(xiàn)，As2O3在體內(nèi)具有抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤生長的作用，其作用機制與Caspase-3的活化誘導(dǎo)細胞凋亡密切相關(guān)。以上研究提示As2O3通過多途徑多靶點發(fā)揮作用。

茶葉

大量的研究證明，茶葉藥效的主要成分茶多酚(teapolypenols，TP)具有增強機體抵抗力、抗氧化、防癌、抗腫瘤、抗輻射、抑菌、抗病毒、降血糖和降血脂、預(yù)防心腦血管疾病、抗衰老等多種作用［14］。PAN等［15］研究了茶多酚誘導(dǎo)人類胃組織淋巴瘤U937細胞凋亡的分子機理，發(fā)現(xiàn)TP具有線粒體途徑靶向性、促進Caspase-3分泌的作用，可迅速誘導(dǎo)Caspase-3活化；使線粒體細胞色素C釋放到胞液中并通過線粒體途徑誘導(dǎo)Caspase-9活化，使Caspase活化的DNA酶(CAD)進入核內(nèi)并降解DNA，誘導(dǎo)DNA裂解因子DFF-45降解。

苦參

苦參又名牛參、野槐，為豆科植物苦參SophoraFlavescensAit的干燥根。李伏娥等［16］研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的苦參堿對SGC7901有明顯抑制作用，且呈時間依賴性及劑量依賴性。亦有報道［17］苦參堿對胃癌細胞的凋亡誘導(dǎo)作用可能與其影響B(tài)cl-2表達有關(guān)。Bcl-2為凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少19個同源物，它們在線粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中細胞色素c等凋亡因子的釋放。

冬凌草

冬凌草又名冰凌草、冰凌花、雪花草，因其植株冬季凝結(jié)薄如蟬翼、形態(tài)各異的蝶狀冰凌片而得名。冬凌草甲素(oridonin，Ori)是貝殼杉烯骨架的四環(huán)二萜類化合物，是植物冬凌草最重要的抗腫瘤成分。研究表明，適宜濃度的冬凌草甲素誘導(dǎo)A375-S2細胞凋亡，這種作用是通過線粒體調(diào)節(jié)Caspase的激活來實現(xiàn)的［18］。此外，張俊峰等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素可誘導(dǎo)肝癌細胞BEL-7402發(fā)生細胞凋亡,具有明顯的量-效與時-效關(guān)系；凋亡過程中Bcl-2蛋白表達降低和Bax蛋白上調(diào)。由此可見，冬凌草也具有多途徑的促腫瘤細胞凋亡作用。

姜黃

姜黃素是姜黃屬藥用植物中的多酚性色素成分，主要含3種成分：姜黃素I(77%)；姜黃素Ⅱ，即脫甲氧基姜黃素；姜黃素Ⅲ，即雙脫甲氧基姜黃素。Moragoda［20］等報道，姜黃素能抑制胃癌KATO-Ⅲ和結(jié)腸癌HCT-116細胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，使HCT-116細胞的細胞周期停止于G2/M，免疫印跡結(jié)果顯示兩種細胞cyclinD、E水平下降，其誘導(dǎo)凋亡的機理是導(dǎo)致PARP斷裂，激活Caspase-8活性，啟動Fas凋亡途徑。近來研究表明，姜黃素能抑制4種野生型和4種p53突變型的黑色素瘤細胞，阻斷NF-κB的細胞增殖過程，通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)凋亡，由于黑色素瘤細胞包帶有突變型p53基因，對傳統(tǒng)的化療有抗藥性，姜黃素可克服這些細胞的抗藥性，提供具有潛力的新療法［21］。

青蒿

近年來發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物對腫瘤細胞有明顯的抑制作用［22］。趙君寧等［23］在研究中發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴性方式抑制胃癌細胞MCG－803的生長增殖，并顯著抑制生存素基因的表達，誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡。survivin是新近發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白，成人正常組織中檢測不出survivin的存在，而人類許多腫瘤組織高表達。目前研究［24］認為survivin抑制細胞凋亡有2條途徑：其一是通過抑制Caspase-3、caspase-7的活性阻止細胞凋亡，其二是survivin與細胞周期調(diào)節(jié)子CDK4結(jié)合。

2中藥復(fù)方

健脾益腎方

導(dǎo)師孫桂芝教授經(jīng)過數(shù)十年潛心研究，考慮患者胃癌術(shù)后本虛標實的病機特點，提出以健脾益腎、解毒抗癌為主的治療原則，以此組成中藥復(fù)方健脾益腎方，療效確切。吳潔等［25］在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，健脾益腎方能增強凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因Fas蛋白表達，增強促細胞凋亡調(diào)控基因Bas蛋白表達，增強Bas/Bcl-2比值，降低FasL蛋白表達從而起到誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡作用。

養(yǎng)胃抗瘤沖劑

中藥復(fù)方養(yǎng)胃抗瘤沖劑是我科治療中晚期胃癌的常用制劑，臨床10年，具有改善臨床癥狀，延長生存期的作用［26］。李杰等［27］在實驗中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)胃抗瘤沖劑對胃癌患者外周血T淋巴細胞的凋亡相關(guān)蛋白Fas/FasL的表達產(chǎn)生影響，治療后使Fas表達降低，與治療前相比，差異顯著，從而提高機體的細胞免疫功能。

半夏瀉心方

此方出自《傷寒論》，主治寒熱錯雜之痞證，為辛開苦降的代表方劑。汪永鋒等［28］在研究中發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯含藥血清對人胃癌BGC-823細胞有誘導(dǎo)凋亡的作用，辛開、苦降的配伍形式可能通過促進bax的蛋白表達、抑制Bcl-2蛋白表達達到誘導(dǎo)細胞凋亡作用。而Bcl-2家族成員間的動態(tài)平衡可能是決定細胞命運的機制之一,尤其這一家族的兩個代表性成員Bcl-2和Bax,分別是凋亡抑制和促進因子,它們的比率直接決定了線粒體外膜各種通道的開放程度,形成細胞凋亡調(diào)控的樞紐［29］。

3結(jié)語

細胞凋亡是機體免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視功能的重要組成部分，對腫瘤的發(fā)生、及藥物治療有極為重要的影響。研究表明，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是一條有效的腫瘤治療途徑，比直接殺傷腫瘤的治療有明顯優(yōu)越性，故尋求高效低毒的腫瘤細胞凋亡誘導(dǎo)劑已成為腫瘤治療的研究。因此相信，隨著在基因水平上對誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的中草藥進一步深入的研究，將會在新的治療靶標的篩選、基因藥物的開發(fā)和預(yù)后評價等方面發(fā)揮更為重要的作用。

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