糖尿病藥物地分類

降糖藥（一）按給藥方式分類：1.胰島素2.口服降糖藥主要有5類：磺脲類第一代磺脲類：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代磺脲類：格列苯脲（glibenclamide）格列齊特（gliclazide）格列吡嗪（glipizide）格列喹酮（gliquidone）第三代磺脲類：格列美脲（glimepiride）雙胍類a葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類餐時血糖調(diào)節(jié)劑一、胰島素1胰島素分類1.1．超短效胰島素：有優(yōu)泌樂（賴脯胰島素）和諾和銳（門冬胰島素）等。本品注射后10～20分鐘起效，40分鐘為作用高峰，作用持續(xù)時間3～5小時，可餐前注射。1.2．短效胰島素：有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優(yōu)泌林R和甘舒霖R為人胰島素。本品注射后30分鐘開始作用，持續(xù)5～7小時，可用于皮下、肌肉注射及靜脈點滴，一般在餐前30分鐘皮下注射。1.3．中效胰島素：有諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小時起效，6～8小時為作用高峰，持續(xù)時間為14～16小時。作用持續(xù)時間的長短與注射的劑量有關(guān)。中效胰島素可以和短效胰島素混合注射，亦可以單獨使用。中效胰島素每日注射一次或兩次，應(yīng)根據(jù)病情決定。皮下或肌肉注射，但不可靜脈點滴。中效胰島素是混懸液，抽取前應(yīng)搖勻。1.4．長效胰島素（包括魚精蛋白鋅胰島素）：如來得時（甘精胰島素）、諾和平（地特胰島素），本品一般為每日傍晚注射，起效時間為1.5小時，作用可平穩(wěn)保持22小時左右，且不易發(fā)生夜間低血糖，體重增加的不良反應(yīng)亦較少；國產(chǎn)長效胰島素是魚精蛋白鋅豬胰島素，早已在臨床使用。本品注射后4小時開始起效，8～12小時為作用高峰，持續(xù)時間約24小時，其缺點是藥物吸收差，藥效不穩(wěn)定。長效胰島素一般不單用，常與短效胰島素合用，不可作靜脈點滴。1.5．預(yù)混胰島素：是將短效與中效胰島素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）預(yù)先混合的胰島素制劑，如諾和靈30R為30%諾和靈R與70%諾和靈N預(yù)先混合的胰島素。選擇30/70或50/50、70/30是根據(jù)病人早餐后及午餐后血糖水平來決定早餐前一次劑量皮下注射；根據(jù)病人晚餐后及次日凌晨血糖水平來決定晚餐前皮下注射劑量。2胰島素藥理作用（1）對代謝的影響 ①糖代謝：胰島素是機體內(nèi)唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。②脂肪代謝：促進肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。③蛋白質(zhì)代謝：促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；（2）促細(xì)胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結(jié)合，發(fā)揮促細(xì)胞生長作用3作用機制胰島素＋胰島素受體α亞單位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系統(tǒng)）→細(xì)胞效應(yīng)4胰島素治療的適應(yīng)癥1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的Ⅱ型糖尿病患者。嚴(yán)重并發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等。對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療。5胰島素的副作用低血糖反應(yīng)：多見于胰島素劑量過大；未按時進餐；肝、腎功能不全的病人。皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏高胰島素血癥胰島素抗藥性胰島素水腫屈光不正體重增加按作用機制分類：常用口服抗糖尿病藥物的分類1.促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素的制劑：磺脲類降糖藥（SUs）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）2.促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物：雙胍類（二甲雙胍）3.抑制腸道葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑4.胰島素增敏劑（TZDs）：噻唑烷二酮類，雙胍類1.1胰島素促泌劑通過作用于胰島β細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果，SUs：治療T2DM的主要藥物之一。餐時血糖調(diào)節(jié)劑：新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈1.1.1磺脲類藥物的降糖機制胰腺內(nèi)作用機制：促使β細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉，刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素；胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素1.1.2磺脲類藥物適應(yīng)癥可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥（首選）；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好。1.1.3禁忌癥1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。1.1.4副作用低血糖：主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。體重增加其他不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對心血管系統(tǒng)的影響：影響缺血預(yù)適應(yīng)。1.2餐時血糖調(diào)節(jié)劑Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈)1.2.1適應(yīng)癥正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進食時間的患者；“進餐服藥，不進餐不服藥”。1.2.2副作用耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。2.抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物2.1作用機制抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果；其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常。2.2適應(yīng)癥2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選；對糖耐量異常病人非常有效，有預(yù)防作用；在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應(yīng)；1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制。2.3二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療；嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。妊娠期婦女；年齡>80歲；進食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。

2.4二甲雙胍在T2DM治療中的作用控制血糖：不增加體重，不產(chǎn)生低血糖，無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性肝臟：降低空腹血糖肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素：脂質(zhì)異常，血凝異常，直接血管作用3.減少碳水化合物吸收的藥物：糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上3.1作用機制可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4～6小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。3.2適應(yīng)癥空腹血糖在6.1～7.8mmol?L-1、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發(fā)生3.3副作用常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常。單獨使用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。4.胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs)TZDs是80年代初研制，統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)4.1作用機制降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子有改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。4.2適應(yīng)癥適用于肥胖/超重的T2DM患者。TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2DM患者時，TZD在降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。4.3副作用水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機理不明。4.4禁忌癥慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。降糖藥（二）降糖藥合理的聯(lián)合用藥方案2型糖尿病治療指南中對非肥胖和合并肥胖的患者建議分別采用磺脲類或雙胍類藥物作為起始治療,當(dāng)單用某一類口服降糖藥不能達(dá)到理想的血糖控制時,往往需要聯(lián)合應(yīng)用2種或以上口服降糖藥。合理的聯(lián)合用藥方案不僅能使血糖達(dá)標(biāo),還可相互抵消藥物的不良反應(yīng),避免單用藥物至最大劑量帶來的副作用。以下是臨床最常用的幾種聯(lián)合用藥方案。1.磺脲類+雙胍類為臨床常見的聯(lián)合用藥組合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗,非肥胖的患者聯(lián)合應(yīng)用雙胍類藥物,可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的攝取和利用,抑制肝糖原的分解及糖異生,提高胰島素的敏感性,抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯(lián)用磺脲類藥物。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低約3.5mmol/L。2.磺脲類+α-葡萄糖苷酶抑制劑目前許多大型臨床研究已經(jīng)證實,餐后高血糖與大血管并發(fā)癥相關(guān),因此血糖監(jiān)測不能單純著眼于空腹血糖。當(dāng)單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時,應(yīng)考慮加用α-葡萄糖苷酶抑制劑,使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續(xù)抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯(lián)用的磺脲類藥物劑量,且該藥不增加體重。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。3.磺脲類+噻唑烷二酮類磺脲類藥物的長期應(yīng)用往往會導(dǎo)致藥物的繼發(fā)失效,一般報道每年發(fā)生率約5%～10%,這可能是由于該藥持續(xù)地刺激胰島素分泌而加重高胰島素血癥及胰島素抵抗,也可能是B細(xì)胞功能進一步惡化及磺脲類受體下調(diào)所致,在長期單用藥及劑量較大時容易發(fā)生。解決的辦法是加用作用機制不同的另一類藥以減少磺脲類藥物用量,如加用噻唑烷二酮類是較好的選擇,后者可增加胰島素的敏感性,減少內(nèi)源性胰島素的需要量。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%～1.8%,空腹血糖降低約2.8～3.3mmol/L。4.雙胍類+噻唑烷二酮類兩者均被稱作胰島素增敏劑,以不同作用靶點及作用機制促進胰島素敏感組織對葡萄糖的攝取及利用,單獨應(yīng)用時降血糖作用較弱,聯(lián)合應(yīng)用于重度肥胖伴明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的患者較為理想。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%～0.8%,空腹血糖降低約2.2～3.8mmol/L。5.非磺脲類的鉀通道關(guān)閉劑+雙胍類非磺脲類鉀通道關(guān)閉劑即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物類因與受體結(jié)合及解離迅速,服藥后可快速刺激胰島素分泌,模擬生理性胰島素急性時相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖發(fā)生率較低,與雙胍類藥物聯(lián)用的益處同磺脲類,而餐后血糖控制更為理想。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。以上聯(lián)合用藥對血糖降低的數(shù)值來源于國外大型臨床試驗結(jié)果,對于具體個人而言并非絕對適用。另外,對于血糖明顯升高而不愿應(yīng)用胰島素治療的患者,或2種藥物聯(lián)用仍不能使血糖控制理想的患者,當(dāng)然可考慮3種或4種口服藥物聯(lián)合應(yīng)用,如磺脲類+雙胍類+噻唑烷二酮類等。但既要考慮到聯(lián)用不同作用機理的藥物,又要考慮到每類藥物的用藥特性、藥物經(jīng)濟學(xué)和患者的依從性。如磺脲類應(yīng)在餐前半小時左右服用,而阿卡波糖和雙胍類分別要求需在進餐時和進餐后服用,這樣三者聯(lián)用患者的依從性明顯下降。另外,臨床上常見