時間藥理學(xué)與藥物評價詳解演示文稿

時間藥理學(xué)與藥物評價詳解演示文稿本文檔共54頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\16點0分（優(yōu)選）時間藥理學(xué)與藥物評價本文檔共54頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\16點0分目錄天人感應(yīng)與生物鐘生物節(jié)律與時間藥理學(xué)擇時用藥：合理用藥的新途徑時間藥理學(xué)：藥物評價的新啟發(fā)本文檔共54頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\16點0分一、天人感應(yīng)與生物鐘1.生命：宇宙的產(chǎn)物萬物皆動、皆變、皆生、皆滅生命循環(huán)：興盛－停滯－衰亡2.時空變換與生物榮衰、生命健康地球繞地軸自轉(zhuǎn)458.8m/sec地球繞太陽公轉(zhuǎn)30km/sec太陽繞銀河系公轉(zhuǎn)250km/sec銀河系向長蛇星座移行600km/sec本文檔共54頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\16點0分3.生命的適應(yīng)策略

內(nèi)平衡（homeostasis）本文檔共54頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\16點0分4.天人感應(yīng)、天人合一：人與自然的關(guān)系古希臘哲學(xué)最高境界：認識自己古中國哲學(xué)最高境界：天人合一本文檔共54頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\16點0分“易經(jīng)”：人與環(huán)境（哲學(xué)、社會層面）八卦：天、地、雷、風(fēng)、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結(jié)合”如果人類有智慧可言的話，中國的《易經(jīng)》應(yīng)該是唯一的智慧寶典“。（榮格）本文檔共54頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\16點0分”內(nèi)經(jīng)“：人與環(huán)境（生存、健康層面）陰陽、五行、天干、地支、氣血流注天人相應(yīng)，生氣通天，臟氣法時因時制宜本文檔共54頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\16點0分5.中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)成就時間單位

年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時辰（2h）12時辰

“蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄）天體分12等分，即12辰，“天步”。本文檔共54頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\16點0分12時

平旦、日出、食時、隅中、日中、日映、下晡黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特點：突出人與自然關(guān)系根據(jù)太陽活動規(guī)律根據(jù)人類活動規(guī)律可因季節(jié)、區(qū)域變化而不同本文檔共54頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\16點0分●中醫(yī)對生物節(jié)律的認識節(jié)律的普遍性節(jié)律成因的內(nèi)、外因綜合性環(huán)境對節(jié)律的影響整體對節(jié)律的調(diào)節(jié)本文檔共54頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\16點0分6.生物節(jié)律（biologicalrhythm）生物鐘（biocolock）

生命基本特征：生命活動的時間有序性（1）生物節(jié)律廣泛性存在于各類生物的生命活動表現(xiàn)在生命活動的各種層次植物：向日葵、牽?；?、苔蘚類動物：候鳥、爬行動物、魚類人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒本文檔共54頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\16點0分（2）生物節(jié)律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內(nèi)源介質(zhì)、生化指標(biāo)、細胞、亞細胞水平頻率：年、月、日、時、分、秒、毫秒本文檔共54頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\16點0分圖1部分生理生化指標(biāo)晝夜節(jié)律峰值時本文檔共54頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\16點0分表1常見生物節(jié)律節(jié)律頻率周期范圍實例超日節(jié)律（ultradianrhythm）<20h新生兒睡眠——覺醒交替近2h節(jié)律（circhoralrhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日節(jié)律（circahemidianrhythm）12±1h海洋生物潮汐節(jié)律（12.4h）近日節(jié)律（circadianrhythm）20~28h人體溫節(jié)律（25h）晝夜節(jié)律（dielrhythm）23.8~24.2h各種生理功能亞日節(jié)律（infradan）>28h雌鼠發(fā)情周期（4d）近似周節(jié)律（circaseptanrhythm）7±3d血清皮質(zhì)醇濃度、器官排斥反應(yīng)近似月節(jié)律（circamensualrhythm）30±5d月經(jīng)周期近似年節(jié)律（circannualrhythm）365±60d冷血動物冬眠、魚類回游本文檔共54頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\16點0分（3）節(jié)律參數(shù)周期（period，P）：變量重復(fù)一次經(jīng)歷時間頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現(xiàn)時間余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h本文檔共54頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\16點0分圖2余弦節(jié)律圖本文檔共54頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\16點0分圖3余弦節(jié)律圖本文檔共54頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\16點0分二、生物節(jié)律與時間藥理學(xué)1.時間藥效學(xué)與時間毒理學(xué)

生物節(jié)律見于：激素分泌、遞質(zhì)釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經(jīng)活動精神、情緒、運動病原生物、細胞增殖本文檔共54頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\16點0分表2毒性呈晝夜變化的部分藥物類別藥物名稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物戊巴比妥、環(huán)己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、甲己炔巴比妥、氯丙嗪、氨苯甲異喹、異丙異煙肼、反苯環(huán)丙胺、安定、利眠寧、鋰劑、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、烯丙甘氨酸、尼可剎米、咖啡因、麻醉及鎮(zhèn)痛藥物、氟烷、可卡因、嗎啡、美散痛傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿、氯化氨甲酰膽堿、匹羅卡品、氧化震顫素、毒扁豆堿、新斯的明、阿托品、乙醇心血管系統(tǒng)藥物心得安、哇巴因、氨茶堿、可可堿化療藥物阿霉素、柔紅霉素、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順二氯化二氨亞鉑、慶大霉素、雙脫氧卡那霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素其他藥物胰島素本文檔共54頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\16點0分表3致敏性呈晝夜變化的部分藥物本文檔共54頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\16點0分表4藥效呈晝夜變化的部分藥物本文檔共54頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\16點0分受體類型研究對象研究部位已證實的節(jié)律性多巴胺大鼠紋狀體晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律α－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律β－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律松果體晝夜節(jié)律5－HT大鼠腦皮質(zhì)晝夜節(jié)律M－膽堿大鼠前腦晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律海馬、下視丘晝夜節(jié)律人腦皮質(zhì)晝夜節(jié)律嗎啡大鼠前腦晝夜節(jié)律丙咪嗪人血小板季節(jié)節(jié)律大鼠尾狀核、腦皮質(zhì)晝夜節(jié)律胰島素人紅血球晝夜節(jié)律黃體激素大鼠睪丸晝夜節(jié)律乳腺刺激激素大鼠睪丸晝夜節(jié)律雌二醇大鼠（幼）子宮、垂體晝夜節(jié)律表5各類受體的生物節(jié)律性本文檔共54頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\16點0分2.時間藥動學(xué)生物節(jié)律、生活習(xí)慣對藥物ADME影響吸收：進食時間、質(zhì)量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…本文檔共54頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\16點0分表6血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物本文檔共54頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\16點0分（1）

ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、實例●●●●●●65%40%50%60%45%50%本文檔共54頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\16點0分

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93本文檔共54頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\16點0分（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20本文檔共54頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\16點0分WBCCrClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20P＜0.05P＜0.05本文檔共54頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\16點0分ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20本文檔共54頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\16點0分LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient本文檔共54頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\16點0分（3）ValproicAcidpharmacokineties

17：005：00Vd(L/kg)0.34±0.030.49±0.20﹡Ke(/h)2.05±0.291.98±0.69t1/2(h)0.35±0.060.39±0.15Cl(L/kg.h)0.70±0.100.86±0.06﹡﹡Auc(mg/l.h)73.50±11.2058.90±3.60﹡﹡Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)本文檔共54頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期日\16點0分ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/L本文檔共54頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期日\16點0分Tramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°16:004:00t1/2(h)0.49±0.030.59±0.08﹡Vd(l)0.10±0.020.08±0.03Cl(l/h)0.14±0.030.09±0.03﹡Auc(ug/ml)8.37±1.6614.71±4.31﹡C(30min)5.47±1.099.98±2.21﹡﹡本文檔共54頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期日\16點0分TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)本文檔共54頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期日\16點0分（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01本文檔共54頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期日\16點0分WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05本文檔共54頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期日\16點0分IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5d本文檔共54頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期日\16點0分PlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6本文檔共54頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期日\16點0分典出：《證治準(zhǔn)繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡(luò)除滯主治:骨傷、軟組織損傷擇時用藥：平旦雞鳴時（5）雞鳴散Ji-Ming–San(JMS)藥理實驗

鎮(zhèn)靜止痛、抗炎、利尿、抗凝血本文檔共54頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期日\16點0分JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10本文檔共54頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期日\16點0分JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05本文檔共54頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期日\16點0分JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)本文檔共54頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期日\16點0分JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=10本文檔共54頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期日\16點0分4.疾病發(fā)生的時間節(jié)律中醫(yī)關(guān)于疾病發(fā)生、加劇的晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律

哮喘?。阂勾P(guān)節(jié)炎：晨僵精神?。捍杭疽钟舭Y：秋冬本文檔共54頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期日\16點0分圖14某些疾病發(fā)作、惡化的晝夜節(jié)律本文檔共54頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期日\16點0分表7可望進行時間治療的疾病本文檔共54頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期日\16點0分三、擇時用藥：合理用藥的新