武大藥理學課件中樞治療詳解

武大藥理學課件中樞治療詳解演示文稿本文檔共27頁；當前第1頁；編輯于星期日\17點2分（優(yōu)選）武大藥理學課件中樞治療本文檔共27頁；當前第2頁；編輯于星期日\17點2分病因和發(fā)病機制本組疾病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中，興奮毒性（excitotoxicity）、細胞凋亡（apoptosis）和氧化應激（oxidativestress）等假說受到廣泛重視。神經(jīng)元損傷本文檔共27頁；當前第3頁；編輯于星期日\17點2分帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病第一節(jié)

抗帕金森病藥典型臨床癥狀：

靜止震顫

肌肉僵直

運動遲緩

共濟失調(diào)本文檔共27頁；當前第4頁；編輯于星期日\17點2分帕金森綜合征帕金森病原發(fā)性(idiopathic)繼發(fā)性arteriosclerosisencephalitisWilson'sdisease(hepatolenticulardegeneration)poisoningetc.靜止震顫,

肌肉僵直,運動遲緩,共濟失調(diào).(特殊體態(tài)和步態(tài),面具臉，流涎;可伴有癡呆。)錐體外系

功能失常本文檔共27頁；當前第5頁；編輯于星期日\17點2分PD的發(fā)病機制機制不明，病因?qū)W說有：氧化應激--自由基學說多巴胺（DA）學說黑質(zhì)病變黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能↓DA——ACh功能平衡狀態(tài)的破壞ACh功能相對占優(yōu)MAODAH2O2·O2-，-OHmt本文檔共27頁；當前第6頁；編輯于星期日\17點2分錐體外系錐體系帕金森綜合征本文檔共27頁；當前第7頁；編輯于星期日\17點2分帕金森?。≒D）退行性病變——AChDA帕金森綜合征靜止震顫，

肌肉僵直，運動遲緩，共濟失調(diào)等。DA↓治療帕金森病/抗帕金森綜合征抗氧化多巴胺能神經(jīng)原本文檔共27頁；當前第8頁；編輯于星期日\17點2分抗帕金森病藥分類擬多巴胺藥抗膽堿藥DA前體藥左旋多巴增效藥DA受體激動藥促DA釋放藥AADC抑制藥MAO抑制藥COMT抑制藥左旋多巴卡比多巴司來吉蘭硝替卡朋溴隱亭金剛烷胺苯海索本文檔共27頁；當前第9頁；編輯于星期日\17點2分左旋多巴（Levodopa,L-dopa）AdrNEDAAADC/DDC滅活MAO,COMT本文檔共27頁；當前第10頁；編輯于星期日\17點2分【藥理作用及機制】透過血腦屏障，為中樞提供DA合成的前體。（DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障）【臨床應用】1．抗帕金森病2．肝昏迷輔助治療運動障礙癥狀改善明顯，癡呆癥狀作用不明顯，對于抗精神病藥物所致帕金森綜合征無效。肝昏迷病人血中苯乙胺、酪胺升高，生成偽遞質(zhì)（苯乙醇胺和章胺）。用左旋多巴后，NA生成增加，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。?AADC——AChDA本文檔共27頁；當前第11頁；編輯于星期日\17點2分抗帕金森病的作用特點：起效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個月后獲得最大療效。2.對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老患者療效差。3.長期用藥，療效逐漸下降，約半數(shù)病人六年后失效。（MAO-B→自由基）本文檔共27頁；當前第12頁；編輯于星期日\17點2分DA受體的分類分型D1樣（/類）受體D2樣（/類）受體亞型D1D5D2D3D4【不良反應】外周兩類受體都有分布（現(xiàn)在教材對外周只談D1或D2受體是過去的老分類還沒改過來，2000年以后的文獻應該稱為D1樣受體和D2樣受體）中樞也有全部的兩類受體但黑質(zhì)-紋狀體通路唯獨沒有D4受體亞型（D4受體亞型與精神病發(fā)病特別相關(guān)）本文檔共27頁；當前第13頁；編輯于星期日\17點2分【不良反應】1.胃腸道反應：惡心、嘔吐、厭食

2.心血管反應：直立性低血壓、心律失常

3.運動過多癥（不自主異常運動）：咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作

4.開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomena）/癥狀波動

5.精神障礙：幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮等DA↑：外周→胃腸道，中樞→延髓催吐化學感受區(qū)外周DA↑：小劑量→DA受體→擴張血管，較大劑量→DA

激動β1受體→興奮心臟。與中樞DA補充過多有關(guān)，須減量。機制尚無圓滿解釋，與中樞DA貯存下降有關(guān)，病人更依賴于外源性的DOPADA受體與精神病發(fā)病有關(guān)，用氯氮平而不用其他DA受體拮抗藥治療（見下章，D4受體）無法治療，并用司來吉蘭能減少其發(fā)生。多潘立酮（嗎丁啉，阻斷外周D2樣受體）黑質(zhì)紋狀體唯獨沒有D4受體卡比多巴本文檔共27頁；當前第14頁；編輯于星期日\17點2分卡比多巴

（Carbidopa，-甲基多巴肼）【藥理作用及機制】不能透過血腦屏障，抑制外周AADC，使進入CNS的左旋多巴增加?！九R床應用】與左旋多巴合用，增強其療效，減小其用量及不良反應。復方制劑：心寧美（Sinemet）（卡比多巴：左旋多巴=1：4或1：10）卡比多巴本文檔共27頁；當前第15頁；編輯于星期日\17點2分芐絲肼

（Benserazide）【藥理作用、機制及臨床應用】復方制劑：美多巴（Madopar）（芐絲肼：左旋多巴=1：4）同卡比多巴本文檔共27頁；當前第16頁；編輯于星期日\17點2分司來吉蘭

（Selegiline）【藥理作用及機制】透過血腦屏障，選擇性抑制中樞MAO-B，減少DA代謝，使CNS的DA濃度增加作用時間延長。2.抗氧化作用，抑制黑質(zhì)-紋狀體超氧陰離子和羥自由基形成，保護DA神經(jīng)元。【臨床應用】與左旋多巴合用，增強其療效，減小其用量及不良反應。司來吉蘭（小劑量）抗氧化MAO-AHVA早期和輕度患者預防“開關(guān)”現(xiàn)象，但晚期患者無效。注意：大劑量也抑制外周MAO-A→DA↑→α受體→血壓↑司來吉蘭（大劑量）本文檔共27頁；當前第17頁；編輯于星期日\17點2分硝替卡朋

（Nitecapone）【藥理作用及機制】不透過血腦屏障，抑制外周COMT:1.減少外周左旋多巴代謝;2.減少其代謝產(chǎn)物與藥物競爭進入中樞的載體，使進入CNS的左旋多巴增加。【臨床應用】與左旋多巴合用，增強其療效。理解硝替卡朋托卡朋托卡朋主要是外周作用可能加重外周不良反應，對晚期患者開關(guān)現(xiàn)象有一定療效。本文檔共27頁；當前第18頁；編輯于星期日\17點2分溴隱亭

（Bromocriptine）【藥理作用及機制】直接激動黑質(zhì)-紋狀體DA通路的D2類受體?！九R床應用】僅用于不能耐受左旋多巴治療的PD患者。理解（為半合成的麥角生物堿，不良反應較多，該類藥都僅用于不能耐受左旋多巴或左旋多巴后期療效不好者，較貴。）（對D1類受體，溴隱亭對其有部分拮抗作用）本文檔共27頁；當前第19頁；編輯于星期日\17點2分金剛烷胺

（Amantadine）

【藥理作用及機制】促進黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)末稍釋放DA?！九R床應用】治療PD，作用不及L-dopa，但優(yōu)于抗膽堿藥理解本文檔共27頁；當前第20頁；編輯于星期日\17點2分苯海索

（Benzhexol，安坦Artane）【藥理作用及機制】易透過血腦屏障，發(fā)揮中樞抗膽堿作用。【臨床應用】用于不能耐受左旋多巴或DA激動劑治療的PD患者。理解（抗膽堿——可加重PD患者的癡呆癥狀。）用于抗精神病藥物所致帕金森綜合征。左旋多巴等擬多巴胺藥不能使用——AChDA本文檔共27頁；當前第21頁；編輯于星期日\17點2分抗帕金森病藥物臨床評價帕金森病病因及發(fā)病機制的研究正在發(fā)展，目前尚無預防或根治此病的公認的辦法，現(xiàn)有各種藥物治療皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。長期應用左旋多巴，特別在劑量過大時，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B催化下，產(chǎn)生自由基，增加或加重神經(jīng)元變性，并導致本品久用后療效逐漸降低。所以近年來主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應用左旋多巴的時間(65歲），在劑量使用上不宜追求所謂“最大療效”，嚴防超量?？寡趸委熾m然提出了保護神經(jīng)細胞，延緩疾病進展的新治療思路，但經(jīng)驗尚待總結(jié)。理解本文檔共27頁；當前第22頁；編輯于星期日\17點2分重點抗PD藥擬多巴胺藥抗膽堿藥DA前體藥左旋多巴增效藥DA受體激動藥促DA釋放藥AADC抑制藥MAO抑制藥COMT抑制藥左旋多巴卡比多巴司來吉蘭硝替卡朋溴隱亭金剛烷胺苯海索本文檔共27頁；當前第23頁；編輯于星期日\17點2分第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，亦稱原發(fā)性老年癡呆。癥狀特點：

智力喪失但視力和運動能力等不受影響。

（與PD對比）顯著病理特征：

細胞外β-淀粉樣蛋白沉積（β-amyloidprotein,βA）

本文檔共27頁；當前第24頁；編輯于星期日\17點2分AD的發(fā)病機制及治療藥物病因至今不明，無法研制出特效的治療藥物，普遍認為AD癥狀的主要與膽堿不足有關(guān)，膽堿加強劑是目前主要的有效藥物（與PD對比）

。治療AD藥物的分類：AChE抑制劑M受體激動藥神經(jīng)細胞生長因子增強藥代謝激活藥……他克林Tacrine多奈哌齊DonepezilRivastigmine利伐斯的明加蘭他敏Galantamine占諾美林Xanomeline本文檔共27頁；當前第25頁；編輯于星期日\17點2分他克林

（Tacrine）【藥理作用及機制】1.易透過血腦屏障，抑制AChE，使中樞ACh↑2.直接激動膽堿能受體【臨床應用】治療AD，為目前最有效的藥物。【不良反應】肝