間變性淋巴瘤激酶突變陽性的非小細胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望演示文稿

間變性淋巴瘤激酶突變陽性的非小細胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望演示文稿本文檔共43頁；當前第1頁；編輯于星期六\17點44分優(yōu)選間變性淋巴瘤激酶突變陽性的非小細胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望Ppt本文檔共43頁；當前第2頁；編輯于星期六\17點44分目錄非小細胞肺癌的個體化治療及分子靶向治療研究ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC流行病學特征克唑替尼的作用機制及臨床數(shù)據(jù)4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應對策略本文檔共43頁；當前第3頁；編輯于星期六\17點44分個體化治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法

。分子靶向治療開啟了非小細胞肺癌個體化治療的新時代1.非小細胞肺癌的個體化治療:

一種新思路本文檔共43頁；當前第4頁；編輯于星期六\17點44分NSCLC的致癌驅動因子。本文檔共43頁；當前第5頁；編輯于星期六\17點44分EGFR基因突變檢測開創(chuàng)了肺腺癌個體化治療的新時代

本文檔共43頁；當前第6頁；編輯于星期六\17點44分*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期；易瑞沙進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%本文檔共43頁；當前第7頁；編輯于星期六\17點44分本文檔共43頁；當前第8頁；編輯于星期六\17點44分MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡鉑/紫杉醇突變陽性患者突變陰性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究本文檔共43頁；當前第9頁；編輯于星期六\17點44分NSCLC的分子靶向治療藥物進展小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)；厄羅替尼(Erlotinib)；?？颂婺峥笶GFR的單抗：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內皮生長因子受體抑制劑：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長因子受體-2（HER2）:赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制劑：克唑替尼本文檔共43頁；當前第10頁；編輯于星期六\17點44分2.ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC

流行病學特征

本文檔共43頁；當前第11頁；編輯于星期六\17點44分間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的又一具有針對性靶向藥物治療的腫瘤驅動基因。針對ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼，是肺腺癌個體化治療方面的又一重要發(fā)現(xiàn)，極大改善了該亞型患者的預后。本文檔共43頁；當前第12頁；編輯于星期六\17點44分在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細胞淋巴瘤（

ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分

(NPM-ALK)導致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685本文檔共43頁；當前第13頁；編輯于星期六\17點44分以克唑替尼進行個體化治療:研發(fā)歷程部分緩解：ALK+非小細胞肺癌,在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準優(yōu)先審評(2011年5月)克唑替尼獲得美國FDA批準

(2011年8月)本文檔共43頁；當前第14頁；編輯于星期六\17點44分ALK陽性NSCLC流行病學特征研究結果顯示EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測方法的不同而有所差別。多見于非吸煙、較年輕的腺癌患者。通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例。其組織學特點以產生粘液為特征，在西方人多為含印戒細胞的實性生長方式，而在亞洲人多以腺泡狀生長方式。本文檔共43頁；當前第15頁；編輯于星期六\17點44分

3.克唑替尼的作用機制和臨床數(shù)據(jù)本文檔共43頁；當前第16頁；編輯于星期六\17點44分作用機制:競爭性ATP抑制劑主要靶點:ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國FDA批準用于ALK陽性非小細胞肺癌克唑替尼在ALKATP結合部位Pfizer,dataonfile本文檔共43頁；當前第17頁；編輯于星期六\17點44分克唑替尼的作用機制配體ALK受體細胞外細胞內正常ALK信號細胞外永久擴增和凋亡抑制細胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結合后，擴增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?本文檔共43頁；當前第18頁；編輯于星期六\17點44分00%20%40%60%80%100%總生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

對照

(n=23)存活中位數(shù),月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT對照

(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細胞肺癌患者的存活比較本文檔共43頁；當前第19頁；編輯于星期六\17點44分NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導治療本文檔共43頁；當前第20頁；編輯于星期六\17點44分4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應對策略本文檔共43頁；當前第21頁；編輯于星期六\17點44分克唑替尼的耐藥性概述治療最終會產生耐藥性耐藥機制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數(shù)增加旁路的激活可造成

ALK信號短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)-腫瘤的異質性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進展后可能仍然有臨床效果本文檔共43頁；當前第22頁；編輯于星期六\17點44分克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略第二代ALK抑制劑

LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數(shù)據(jù)顯示這些藥物對于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對于仍依賴ALK信號通路作為驅動基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯(lián)合治療或化療對于尚存在信號旁路激活所導致的耐藥，聯(lián)合其他信號傳導通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括：ALK抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。本文檔共43頁；當前第23頁；編輯于星期六\17點44分

肺原發(fā)印戒細胞癌(SRC)臨床病例分享本文檔共43頁；當前第24頁；編輯于星期六\17點44分前言

印戒細胞癌（SRC）是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌，常發(fā)生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位，而肺臟原發(fā)的SRC卻非常罕見，國外報道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前國內只有屈指可數(shù)的散在個案報道。本文檔共43頁；當前第25頁；編輯于星期六\17點44分前言原發(fā)于肺的SRC于1973年由日本學者首次提出，但多年來在該病的認識僅限于其臨床罕見，惡性度高，易發(fā)生侵襲和轉移，預后極差。由于對常規(guī)的放化療均不敏感，至今尚無標準化療方案。本文檔共43頁；當前第26頁；編輯于星期六\17點44分前言對于非小細胞肺癌（NSCLC），針對特定的靶點開展個體化治療已成為現(xiàn)實，EML4-ALK融合基因于2007年開始見諸NSCLC相關研究報告，并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出，對于晚期腺癌、大細胞癌、NSCLCNOS的患者推薦進行ALK檢測，對于ALK陽性的NSCLC患者，一線可選擇克唑替尼。本文檔共43頁；當前第27頁；編輯于星期六\17點44分前言國外研究對EML4-ALK融合基因陽性的肺癌患者的病理學特征進行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)伴有印戒細胞組織是其病理學特征之一。換而言之，原發(fā)于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因陽性的比例較高，由此點燃了國內外學者治療肺原發(fā)SRC的希望，引導了一條新的探索之路。下面通過回顧我科一例確診肺原發(fā)SRC患者的臨床資料,加深對該病的認識，了解相關進展動態(tài)。本文檔共43頁；當前第28頁；編輯于星期六\17點44分

1、病歷摘要2、輔助檢查3、診治經過4、病歷討論本文檔共43頁；當前第29頁；編輯于星期六\17點44分病歷摘要患者男性，43歲。主訴：咳嗽2個月，喘憋1周?，F(xiàn)病史:患者入院2個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，抗炎止咳無效，1周前活動后出現(xiàn)喘憋，門診CT報右肺中葉團塊影及雙側胸腔積液，心包積液。為進一步診治入院。病程中患者無發(fā)熱，無胸痛及咳血，無發(fā)作性喘息。本文檔共43頁；當前第30頁；編輯于星期六\17點44分

2012-06-27肺CT本文檔共43頁；當前第31頁；編輯于星期六\17點44分輔助檢查經纖維支氣管鏡活檢病理：結合免疫組化TTF-1（+）CK7（+）,CK20（-），診斷為肺印戒細胞癌，其中印戒細胞比例占70%。本文檔共43頁；當前第32頁；編輯于星期六\17點44分病歷摘要既往史:體健。因擬出國一月前外院行胃鏡及腸鏡檢查未見異常。個人史：不吸煙，無不良嗜好。家族史：否認家族腫瘤病史。查體:神清，雙下肺呼吸音減弱，心律齊，心音低鈍，腹軟，雙下肢輕度浮腫。本文檔共43頁；當前第33頁；編輯于星期六\17點44分輔助檢查胸水涂片病理學檢查找到惡性瘤細胞。心包積液涂片找到惡性瘤細胞。PET/CT示右肺門高代謝團塊影，考慮肺癌；縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結腫大，代謝增高，傾向轉移；多發(fā)骨鹽代謝旺盛灶，考慮惡性骨轉移。本文檔共43頁；當前第34頁；編輯于星期六\17點44分入院診斷肺原發(fā)印戒細胞癌T3N3M1IV期縱隔、雙肺門淋巴結轉移骨轉移惡性胸腔積液惡性心包積液本文檔共43頁；當前第35頁；編輯于星期六\17點44分診療經過遵循NCCN指南，行組織EGFR基因突變檢測，19、21外顯子均為野生型，再行ALK基因突變檢測，2013-07-20北京協(xié)和醫(yī)院病理科雙色分離探針熒光原位雜交（FISH）法檢測EML4-ALK基因突變陽性。本文檔共43頁；當前第36頁；編輯于星期六\17點44分診療經過在此期間，積極對癥支持，胸腔及心包積液穿刺引流，但病情迅速惡化，惡性漿膜腔積液增長迅速，患者出現(xiàn)心包填塞癥狀，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）給予心包開窗術及氣管插管呼吸機輔助通氣并轉入ICU。患者高熱，考慮阻塞性肺炎，給予廣譜抗感染治療效果不佳。本文檔共43頁；當前第37頁；編輯于星期六\17點44分診療經過2012-07-20鼻飼給予克唑替尼250mgbid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫