中藥安全性與合理用藥

關于中藥安全性與合理用藥第1頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三１對中藥安全性的基本認識(1)凡是藥品都有毒，中藥亦不例外，“中藥安全無毒”的提法是不科學的。(2)中藥與西藥相比，相對安全，低毒。對某些中藥用之不當而產生的毒副反應，大驚小怪，借題發(fā)揮，禁用中藥，也是不對的。第2頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三2中藥毒副作用及不良反應有上升趨勢（1）中藥使用范圍擴大，人群增加，發(fā)生機率增大。（2）中藥制劑增多，經提取精制后，有效成分及有毒成分均濃集，療效提高，毒性亦增強。（3）認識提高，診斷水平提高，檢出率提高。（4）假冒偽劣產品，不合理用藥，盲目用藥，長期、大量用藥增多。（5）誤導宣傳：“安全無毒”，忽視不良反應，缺乏警惕。（6）中藥安全性的研究、監(jiān)測，管理不夠。中藥毒理學尚未引起應有的重視，未形成一門科學，亦未達到GLP要求。（7）商業(yè)行為的干擾，藥品說明書上回避毒副反應，禁忌癥及警示性內容。以上原因導致中藥不良反應有上升趨勢。第3頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三3有毒藥材目錄我國衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理（29種）：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄黃、紅娘子、生白附子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花。第4頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三中華人民共和國藥典（2000版）性味與歸經項

列出的具有小毒、有毒、大毒的中藥如下：小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。第5頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三⑴多從天然植物藥角度研究，重點是單味藥及其成分，中醫(yī)理論指導不夠。⑵多從化學角度研究，重點是化學成分、含量等，藥效和毒理的比較研究不夠。⑶多從一方、一藥、一種成分研究，而對多種成分，藥材及其復方的規(guī)律性研究不夠。⑷宏觀對策，整體措施研究不夠。

⑸不是主動出擊，超前研究，防患于未然，而是被動挨打。事后補漏洞。⑹中藥注射劑及地標升部標的老品種缺乏深入研究。⑺一個品種，多家生產，是最大的安全隱患。4中藥安全性的系統(tǒng)研究取得重大進展,尚存以下問題第6頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三⑴國家食品藥品監(jiān)督管理局:《關于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》(2004.8.5)⑵國家藥典委員會:《關于中藥制劑中含有馬兜鈴酸藥材替換問題的請示》(2005.385號)

4種有毒中藥材及其34種中成藥的安全性研究第7頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三含馬兜鈴酸中成藥17個品種含尋骨風中成藥11個品種含天仙藤中成藥2個品種含朱砂蓮中成藥4個品種4類有毒中藥材34個中成藥品種第8頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三改變處方減去有毒藥材換用有毒藥材療效是否降低?毒性是否降低?免作藥理、毒理及臨床無可靠證據(jù)，證實新方優(yōu)于原方第9頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三文獻調研：廣州中醫(yī)藥大學高衛(wèi)東等通過比較土木香和青木香在植物來源、功能主治、化學成分、藥理作用和臨床應用等方面的不同。結論：認為土木香代用青木香不合理。⑶土木香代替青木香的合理性被質疑第10頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三①比較化學研究②比較藥效研究③比較毒理研究⑷冠心蘇合丸的示范性研究提供足夠證據(jù)證實改進方是否優(yōu)于原方?改進方是否合理?第11頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三①青木香毒性較強,對心、肝、腎有毒、有致癌性,宜禁用。②改進方不降低療效,可明顯降低毒性。③改進方優(yōu)于原方,有足夠證據(jù)證實改進方的合理性、科學性及可行性。④兩個改進方均可。⑤系列研究為藥監(jiān)局制定政策提供了可靠的科學依據(jù)。結論第12頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三1、原則(1)在中醫(yī)理論指導下，充分考慮中藥特點進行深入研究。(2)單味藥材與成方制劑，原方與改進方進行比較研究。(3)化學研究與藥理、毒理研究相結合。對多種屬原藥材，多種復方，改變方與原方，進行多方面、多指標的對比研究，為改進方提出最新的、可靠的、科學的證據(jù)。(4)對多種有毒中藥材及其中藥制劑的宏觀規(guī)律，共性與特性進行研究，制定總體對策，基本原則及具體措施，而不應停留在一方一藥、一種成分的研究上。(5)通過以上研究，為國家制定相關政策提供可靠的科學依據(jù)，為千百萬的患者的安全用藥，提供可靠的保障。⑸4類有毒中藥材,34個中成藥制劑的系統(tǒng)研究方案第13頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三6魚腥草類注射劑安全性研究第14頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三1魚腥草注射液2新魚腥草素注射液3新魚腥草素鈉注射液4新魚腥草素鈉氯化鈉注射液5魚金注射液6復方蒲公英注射液7炎毒清注射液⑴魚腥草注射劑基本情況制劑品種1975年四川雅安首家生產第15頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三生產廠家195家產業(yè)工人4萬人年產量6億支年產值85億元藥農10萬人藥農年收入1.2億元魚腥草種植、加工、制藥等，整個產業(yè)鏈約100億元。第16頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三全國每年用藥者2.8億/人次不良反應：1988－2003.4.13，

5000余例（漏診、漏報未計在內），不良反應發(fā)生率約1/5萬。嚴重不良反應222例，約1/1000萬。死亡34例2005年－14例2006年1～6月－16例第17頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三目的：以控制過敏性休克，減少急性死亡為首要目標。

⑵緊急研究的目標與關鍵主要致敏原次要致敏原可能致敏原流調—死亡及嚴重不良反應的回顧性分析研究—皮試，斑貼，免疫相關試驗原有試驗的改進新試驗的建立整體試驗細胞分子水平試驗消除或減少的有效措施各致敏原的限量標準各致敏原的檢測方法快速，靈敏試驗方法。提高陽性率，特異性。預防過敏反應防止急性死亡攻三關致敏原致敏試驗臨床研究關鍵：第18頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三第一關：提高藥品質量，控制致敏原（藥學工作）①確定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。①有效成分及其降解產物②蛋白質③鞣質、草酸鹽④樹脂⑤鉀離子、重金屬、農藥殘留⑥砷鹽⑦不溶性微粒⑧西藥.外源性污染⑨其他可能致敏原的研究第19頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三

原料、輔料的質量要求（品種、產地、鮮品儲存條件、質量標準等）生產工藝的改進（提高純度、消除或減少致敏原等有害物質，提高穩(wěn)定性）質量標準的提高（指紋圖譜、各種致敏原及有毒害物質的限量標準）致敏原、有毒有害物質及雜質的消除或降低的有效措施。②消除致敏原及有毒有害物質。第20頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三各類致敏原的限量標準各類有毒、有害物質的限量標準各類致敏原及有毒、有害物質檢測方法的標準化納入法定質量標準。③制定限量標準與檢測方法第21頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三①原有致敏試驗的改進。②快速、靈敏新試驗方法的建立

體內試驗體外試驗

抗原、半抗原研究抗體反應研究第二關：改進藥物致敏試驗、提高靈敏度（藥理毒理學工作）免疫細胞、分子標記等試驗研究例如：免疫球蛋白A、G、M、補體C3、血管緊張素1轉換酶、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸等第22頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三溶血、凝血、血小板凝集心臟驟停、急性循環(huán)衰竭中毒性休克、其他③急性死亡其他因素的研究④

改進制劑工藝和質量后的急性及長期毒性研究第23頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三第三關：臨床安全用藥，預防急性死亡（臨床研究）①流行病學分析：（1）嚴重不良反應、死亡病例的回顧性分析

(2）適用對象的確定：適應癥、不適應癥、禁忌癥、特殊對象的限制（過敏體質、心肝腎功能低下、孕婦等）第24頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三（3）合理用藥的研究：最佳治療方案、合理劑量、濃度、給藥途徑與速度，配伍禁忌、中西藥混用的限制等（4）修改說明書第25頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三（1）皮試：靈敏度及預防效果的評估（2）皮膚斑貼試驗：靈敏度及預防效果的評估②預防嚴重過敏反應的臨床研究第26頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三建議1中藥安全性的系統(tǒng)研究應納入國家重大研究項目，作為緊急項目，重點予以支持，組成高水平、高效率的攻關隊伍，在主管部門領導下，組成產、學、研三結合的研究組，有計劃、有步驟的進行工作。2優(yōu)先研究：①中藥注射劑，②已有大量嚴重不良反應、死亡報告的藥材及制劑，③已知有毒藥材及其制劑，④1985年