作用于膽堿能受體的藥物

關(guān)于作用于膽堿能受體的藥物第1頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第八章擬膽堿和抗膽堿藥物

Cholinergic

Anticholinergic

Drugs擬膽堿藥cholinergicdrugs抗膽堿藥anticholinergicdrugs第2頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

傳入神經(jīng)

外周神經(jīng)

傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)第3頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素第4頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜第5頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)第7頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌第8頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動劑膽堿酯酶抑制劑第9頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三1.膽堿受體激動劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細胞和支配的效應(yīng)器細胞膜上骨骼肌細胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用第10頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三1.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第11頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過程第12頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進行構(gòu)效關(guān)系的研究:第13頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride第14頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響第15頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三2.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥第16頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15第17頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三3.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病第18頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三M受體亞型的選擇性激動劑Arecoline第19頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三乙酰膽堿酯酶抑制劑第20頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑第21頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明第22頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第23頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)第24頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化第25頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)第26頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第27頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三作用機制第29頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對AChE的親和力比乙酰膽堿更強,藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)第30頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第31頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三1.他克林(Tacrine):氨基丫啶類；對AChE的抑制強度比毒扁豆堿弱,對AD癥狀有明顯改善；1993年美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個藥物.2.多萘培齊(Donepezil):對AChE具有高度專一性,對外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕,無肝毒性.1997年批準(zhǔn)上市的第二個用于治療AD癥的藥物.口服1次/日,用藥方便.乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥第32頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三3.雷沃斯的明(Rivastigmine):1997年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前藥→體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)→活性物質(zhì)敵敵畏→抑制AChE；口服1次/周(緩釋藥物)第33頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三5.氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強。治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹。2000年英國上市6.石杉堿甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。1996年我國第34頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑第35頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨第36頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4叔胺，堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第37頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強于阿托品第38頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三特點：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。第39頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng)3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作 用較弱，為外周抗膽堿藥，用于 胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥。第40頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中 樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光第41頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)如果環(huán)狀基團太大，R1和R2為萘基時無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH

3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第42頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三4．大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，第43頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑第44頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第45頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕otenzepad喜巴辛himbacineM2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯第46頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達非那新darifenacinM3，治療尿頻、尿失禁咪達那新imidafenacin第47頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第48頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第49頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨第50頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。第51頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫銨苯磺酸鹽對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。

第52頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三阿曲庫銨的主要代謝方式a:Hofmann消除