傅健分析-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病-發(fā)病機(jī)理大綱

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的發(fā)病(fābìng)機(jī)理

傅健第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt1874年，JeanMactinCharcot是一組病因未明，選擇性侵犯運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或某一部分的進(jìn)行性變性病。病變范圍包括脊髓前角細(xì)胞(xìbāo)、腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、皮質(zhì)錐體束、皮質(zhì)延髓束。臨床表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害及相應(yīng)肌群的萎縮、無(wú)力、延髓麻痹和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（錐體束）損害的特征。感覺(jué)系統(tǒng)一般不受侵犯。第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt發(fā)病(fābìng)機(jī)理興奮性氨基酸毒性作用基因方面(fāngmiàn)免疫因素神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子其它未明因素第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt興奮性氨基酸毒性(dúxìnɡ)作用-1非NMDA受體+Glu氯、鈉離子內(nèi)流神經(jīng)原腫脹(zhǒngzhàng)NMDA受體+Glu

鈣內(nèi)流激活蛋白激酶C等蛋白分解自由基形成、脂質(zhì)超氧化(yǎnghuà)

神經(jīng)元自行溶解第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt興奮性氨基酸毒性(dúxìnɡ)作用-2

興奮性氨基酸毒性作用參與ALS發(fā)病的證據(jù)ALS尸檢脊髓頸腰段及腦中谷氨酸減少運(yùn)動(dòng)皮層KA增加，脊髓KA及AMPA增加反映神經(jīng)元的死亡及過(guò)量的釋放攝入軟骨藻酸的患者表現(xiàn)為肌無(wú)力，肌電圖提示失神經(jīng)(shénjīng)改變，致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(shénjīng)元病及軸突病小鼠鞘內(nèi)注射KA及NMDA致脊髓神經(jīng)元的變性第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt興奮性氨基酸毒性(dúxìnɡ)作用-3谷氨酸攝取系統(tǒng)能迅速?gòu)耐怀?tūchū)間隙內(nèi)攝取釋放的谷氨酸，終止其作用ALS的皮層、脊髓此系統(tǒng)減少第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt基因(jīyīn)因素-1

與染色體22長(zhǎng)臂上的基因連鎖存在神經(jīng)纖維絲重鏈基因，鄰近有白細(xì)胞介素抑制因子，是神經(jīng)元的保護(hù)劑神經(jīng)元軸突及核周體神經(jīng)纖維絲的聚集(jùjí)為一個(gè)重要的病理特點(diǎn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)。正常情況下，NF在胞質(zhì)中合成，沿軸索慢運(yùn)輸，期間發(fā)生磷酸化，在軸索末端被降解。NF蓄積是軸索運(yùn)輸障礙直接原因第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt免疫(miǎnyì)因素

體液免疫(miǎnyì)：抗神經(jīng)元抗體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有免疫(miǎnyì)球蛋白及其復(fù)合物的沉積細(xì)胞免疫：細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞，白細(xì)胞抗原表達(dá)第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt神經(jīng)(shénjīng)營(yíng)養(yǎng)因子如睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞誘向因子在正常情況下，尤其(yóuqí)是神經(jīng)損傷時(shí)，能減緩神經(jīng)元死亡的過(guò)程，其破壞可導(dǎo)致肌萎縮及運(yùn)動(dòng)元的消失。第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt散發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt病理(bìnglǐ)-1脊髓前角細(xì)胞和腦干下部運(yùn)動(dòng)核神經(jīng)細(xì)胞縮小、皺縮、消失，胞漿內(nèi)充滿紫褐質(zhì)，纖維型星型細(xì)胞增生，大的神經(jīng)元較小的神經(jīng)元受累早

前根變薄

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中的有髓纖維不成比例的喪失

骨骼肌典型(diǎnxíng)的不同階段的失神經(jīng)支配性肌萎縮。第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt病理(bìnglǐ)-2皮質(zhì)脊髓束變性(biànxìng)在脊髓下部最為明顯，應(yīng)用脂肪染色可追蹤至腦干和內(nèi)囊后肢甚至輻射冠，并可見(jiàn)髓鞘退變后反應(yīng)性巨噬細(xì)胞的集結(jié)。運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)Betz細(xì)胞喪失，脊髓側(cè)索和前索中的非運(yùn)動(dòng)性纖維易受累。伴有癡呆的肌萎縮性側(cè)索硬化除運(yùn)動(dòng)神經(jīng)之外，見(jiàn)廣泛（包括運(yùn)動(dòng)前區(qū)）神經(jīng)元喪失、膠質(zhì)增生，特別是額上回以及額葉下外側(cè)皮質(zhì)。未見(jiàn)Alzheimer病和Pick病的組織學(xué)改變。偶見(jiàn)神經(jīng)元纖維變性。第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt臨床表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）

進(jìn)行性脊肌萎縮（progressivespinalmuscularatrophy，SMA）進(jìn)行性延髓(yánsuǐ)麻痹（progressivebulbarpalsy）

原發(fā)性側(cè)索硬化（primarylateralsclerosis）第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt肌萎縮性側(cè)索硬化癥年發(fā)病率，000,男性(nánxìng)略多(3.6:1),多50歲起病起病緩慢，多從一側(cè)肢體開(kāi)始，首發(fā)癥狀常為手指活動(dòng)不靈，精細(xì)操作不準(zhǔn)確，握力減退，繼而手部小肌肉出現(xiàn)萎縮，逐步向心發(fā)展至前臂、上臂、肩胛帶肌群。肌萎縮區(qū)肌肉跳動(dòng)感。于上肢癥狀出現(xiàn)同時(shí)或相距一段時(shí)間，下肢也感到無(wú)力、僵直、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、行走困難、但無(wú)肌萎縮。晚期蔓延到軀干、頸部、面肌、延髓支配的肌肉，雙側(cè)胸鎖乳突肌萎縮、臥床、呼吸肌受累。肌束顫動(dòng)第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt肌萎縮性側(cè)索硬化癥上肢：60%下肢：20%延髓(yánsuǐ)：20%神經(jīng)系統(tǒng)檢查：雙上肢肌肉萎縮，鷹爪手，肌力減退，遠(yuǎn)端重，束顫，肌張力不高或減退，膝跟反射亢進(jìn)，陣攣，病理征陽(yáng)性，感覺(jué)正常。第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt肌萎縮性側(cè)索硬化癥出現(xiàn)臨床(línchuánɡ)癥狀以后，存活期平均為3年。存活期從31-43個(gè)月，最高可達(dá)86-96個(gè)月，5年生存率平均為25%。大多數(shù)進(jìn)展緩慢，最后出現(xiàn)呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。起病年齡越大，預(yù)后越差起病部位有關(guān)

5年生存率、平均病程四肢和延髓分別為

37-44%9-14%；26-38個(gè)月12-26個(gè)月第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt進(jìn)行性脊肌萎縮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性限于前角，表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。進(jìn)展慢，>15年20-50歲，男性多首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)(雙側(cè)多)手肌無(wú)力，大小魚(yú)際肌，骨間肌及蚓狀肌萎縮，再發(fā)展至前臂、上臂和肩胛帶肌萎縮肌束震顫，肌張力和腱反射均減弱或消失。感覺(jué)正常(zhèngcháng)，病理征陰性。第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt進(jìn)行性延髓(yánsuǐ)麻痹通常表示晚期，少數(shù)發(fā)生在早期，表現(xiàn)為（真性、假性）延髓麻痹的癥狀和體征。發(fā)展迅速，通常在1-2年內(nèi)因呼吸(hūxī)肌麻痹或繼發(fā)肺部感染而死亡。第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt原發(fā)性側(cè)索硬化(yìnghuà)3年內(nèi)沒(méi)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的體征（Pringle）50-60歲一側(cè)下肢(xiàzhī)僵硬另一側(cè)手和上肢說(shuō)話痙攣較無(wú)力明顯

1/2的患者痙攣性膀胱第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt輔助(fǔzhù)檢查腦電圖腦脊液肌活檢CK增高（特異性不強(qiáng)）肌電圖：失神經(jīng)支配和神經(jīng)再支配現(xiàn)象、復(fù)合動(dòng)作電位波幅正?；蚪档?jiàngdī)，廣泛纖顫和束顫，(延髓、頸、胸、與腰骶不同區(qū)段神經(jīng)支配，如肢體、面肌、脊旁肌),MCV輕度減退，SCV正常。第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt輔助(fǔzhù)檢查-影像學(xué)CT、MRI有助于鑒別診斷，如頸段脊髓腫瘤、脊髓空洞癥以及(yǐjí)脊椎關(guān)節(jié)病變。第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt診斷(zhěnduàn)中年以后發(fā)病,進(jìn)行性加重(jiāzhòng)主要表現(xiàn)為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害之癥狀無(wú)感覺(jué)異常,肌電圖呈神經(jīng)元性損害第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)（theworldFederationofNeurology,WFN）:ALS診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀、電生理及神經(jīng)病理學(xué)檢查提示(tíshì)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的征象臨床癥狀提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的征象病變區(qū)的體征呈進(jìn)行性發(fā)展或向其他部位擴(kuò)展電生理檢查排除可以引起其他疾病神經(jīng)影像學(xué)檢查排除可以引起臨床癥狀及電生理異常的其他疾病第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt鑒別(jiànbié)診斷:肌萎縮性側(cè)索硬化癥

頸椎病影像學(xué)改變頸肩痛頸活動(dòng)(huódòng)障礙感覺(jué)障礙下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害局限

延髓和脊髓空洞癥影像學(xué)節(jié)段性分離性痛溫覺(jué)缺失脊髓腫瘤和腦干腫瘤根痛傳導(dǎo)束型感覺(jué)障礙交叉性癱瘓腦脊液蛋白增高,可致椎管梗阻影像學(xué)多發(fā)性硬化反復(fù)發(fā)作早期出現(xiàn)復(fù)視深淺感覺(jué)異常影像學(xué)第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt鑒別診斷(zhěnduàn):進(jìn)展性脊肌萎縮

Charcot-Marie-Tooth神經(jīng)?。ǜ杏X(jué)(gǎnjué)和家族史）多發(fā)性肌炎第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt鑒別(jiànbié)診斷:原發(fā)性側(cè)索硬化腔隙性腦梗塞

MS遺傳性痙攣性截癱視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦(xiǎonǎo)性共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)障礙、癡呆等。第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt治療(zhìliáo)支持和癥狀治療為主,預(yù)防并發(fā)癥吞咽困難和營(yíng)養(yǎng)障礙：鼻飼呼吸困難：間歇(jiànxiē)供氧、氣管切開(kāi)理療、針灸、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)痙攣：baclofen(氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d開(kāi)始，逐漸增加，國(guó)外30-75mg/d，中國(guó)30-50mg/d,不良反應(yīng)有嗜睡、頭昏、胃腸道不適、低血壓、幻覺(jué)等。

第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt抗興奮(xīngfèn)毒性Riluzole:力如太谷氨酰胺能神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑，阻斷谷氨酸能回路，減緩神經(jīng)元的變性和死亡，延緩病情的發(fā)展。作用機(jī)制：阻斷興奮性氨基酸受體滅活鈉離子通道阻斷去極化引起的動(dòng)作電位激活抑制突觸前膜谷氨酸的釋放激活G蛋白，影響(yǐngxiǎng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt(1994BensimanG)(155cases，1year)

病例組對(duì)照組存活率（%）7458

平均存活(cúnhuó)時(shí)間（天）532449

延髓起病者

病例組對(duì)照組存活率（%）7335

四肢起病者

病例組對(duì)照組存活率（%）7464

第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病特點(diǎn)：起病早，癥狀重，病程短，存活時(shí)間短，一般為常隱遺傳(yíchuán)；反之，一般為常顯或X性連隱性遺傳第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt分類(fēnlèi)家族性ALS遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA）（1）SMA-Ⅰ嬰兒型SMA（Werdnig-Hoffman）（2）SMA-Ⅱ兒童型SMAWohlfart-Kugelberg-Welander?。?/p>

（3）SMA-Ⅲ成年型SMA慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端脊肌萎縮癥肩胛腓骨肌萎縮癥脊髓延髓(yánsuǐ)肌肉萎縮癥家族性進(jìn)行性延髓麻痹第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt家族(jiāzú)性ALS常顯遺傳5-10%較散發(fā)性起病(qǐbìnɡ)早,男女相等,存活期短,無(wú)力常先累及下肢30%FALSSOD活性降低第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt分子(fēnzǐ)遺傳學(xué)15-25%FALS由于存在銅鋅超氧歧化酶SOD1基因的突變（21q22.1），導(dǎo)致氧自由基聚集，細(xì)胞損傷。SOD的功能(gōngnéng)：參與有氧代謝，抗氧化，清除自由基。SOD突變：影響酶的穩(wěn)定性，半衰期縮短，易在胞內(nèi)蓄積；影響蛋白折疊，降低了與Cu,Zn離子結(jié)合，使Cu離子易與其他蛋白結(jié)合產(chǎn)生毒性。第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥

嬰幼兒常見(jiàn)疾病，常隱遺傳

三種均由5q12-q13.3上的基因決定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因（SMN），缺失(quēshī)率90-98%，是發(fā)生PMA的先決條件，I：III型含量=25%：40%。成人型可有可無(wú)。ALS無(wú)。神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型66%缺失，II和III型缺失10%第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選pptSMA-Ⅰ嬰兒(yīngér)型SMA（Werdnig-Hoffman?。┏Ｈ旧w隱性遺傳，父母常有近親血緣關(guān)系病變限于脊髓前角細(xì)胞，少累及延髓運(yùn)動(dòng)(yùndòng)核兩種發(fā)病形式：母體內(nèi)發(fā)?。禾?dòng)減少出生后哭聲弱吮奶無(wú)力呼吸吞咽困難四肢肌張力極低存活約數(shù)月出生后發(fā)?。荷髷?shù)月-1年內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)肢體無(wú)力，肌萎縮，肌張力低下，腱反射消失，關(guān)節(jié)過(guò)伸位，蛙腿狀智力正常預(yù)后：病后1-2年內(nèi)死亡第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選pptSMA-II少年(shàonián)型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welander病）常染色體隱性或顯性遺傳，10%為X性連鎖遺傳。2-17歲發(fā)病，男性略多見(jiàn)，同代男重于女隱匿起病，進(jìn)展緩慢對(duì)稱性四肢近端肌肉(jīròu)萎縮和無(wú)力，向遠(yuǎn)端發(fā)展鴨步，翼狀肩，Gowers征，腱反射減弱或消失50%以上肌肉跳，肌束顫動(dòng)部分脊柱側(cè)彎或弓形足先天畸形病情發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)，預(yù)后較佳50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高肌肉活檢：肌纖維壞死和增生鑒別診斷：假肥大型、肢帶型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選pptSMA-III成人型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welander?。┏Ｈ旧w隱性、顯性、X性連鎖遺傳20-30歲起病兩側(cè)肢體近端肌力減退、肌肉萎縮，下肢明顯，50%患者(huànzhě)有面肌及舌肌萎縮病情發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt延髓(yánsuǐ)脊肌萎縮癥（Kennedy’sdisease）20-40歲起病開(kāi)始表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉痙攣，數(shù)年后出現(xiàn)面肌、肩帶、上肢遠(yuǎn)端肌力減退伴肌萎縮；以后下肢近端無(wú)力伴肌萎縮；晚期(wǎnqī)可出現(xiàn)吞咽障礙及發(fā)音困難患者及家族中發(fā)生II型糖尿病的機(jī)會(huì)多。第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥常染色體隱性、顯性兒童起病者多在10歲之前出現(xiàn)癥狀，成人起病者在20-40歲出現(xiàn)癥狀四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力伴肌萎縮，下肢較上肢明顯，行走時(shí)步態(tài)異常，伴有弓形(ɡōnɡxínɡ)足等畸形病程發(fā)展緩慢第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。精選ppt肩胛(jiānjiǎ)型脊肌萎縮癥I型：常染色體顯性遺傳，30-50歲起病，下肢遠(yuǎn)