雙相障礙研究生課件

雙相障礙（BPD）

張鴻燕

北京大學(xué)第六醫(yī)院

內(nèi)容概念雙相障礙分類臨床現(xiàn)象學(xué)的復(fù)雜性研究進(jìn)展藥物治療雙相障礙（BPD）的概念

以躁狂（或輕躁狂）發(fā)作與抑郁發(fā)作反復(fù)交替或循環(huán)發(fā)作為病程特點的一類心境障礙青壯年起病間歇期社會功能基本完好雙相障礙流行病學(xué)

終生患病率

—國外資料

＊

1.3~2.6%（DSM-IV）

＊

BP-I1%，BP-I與BP-II3%

＊

BP-I與II與環(huán)性心境障礙4%，種族間患病率相似（英．Goodwin等，1990）

＊

5.5~7.8%（Angst．1999)

＊5~7%（Akiskal,2002）

—國內(nèi)資料

＊

0.042%（國內(nèi)12地區(qū)，1982）

＊

0.7~1.6%（臺灣省，1982-1987）

＊

M1.5%，F(xiàn)M1.6%（香港特區(qū)，1993)

DD：BPD=10:1~4:1（Winokur,1996)=1:1(Akiskal,1996)性別患病率：男≈女首發(fā)年齡高峰：15~19歲自殺企圖25~50%，自殺死亡11~19%共?。?0%BPD患者合并酒或物質(zhì)依賴，心血管病患者率增加20%BP-II是最多的表現(xiàn)形式（Simpson,1998)估計在診斷的DD中約有50~70%實為BP-II(Akiskal,2002)雙相障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制雙相障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制尚不清楚神經(jīng)化學(xué)第二信使系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌雙相障礙發(fā)病的危險因素遺傳因素

—BP-I型者一級親屬中患BP-I為一般人群的

8~19倍

—約50%BP-I者的雙親中至少有一方患MD，且多為DD—如雙親一方患BP-I，其子女患MD機率為

25%，如雙親均為BP-I，則子女患MD的機率高達(dá)50~75%—雙生子研究：單卵雙生BP-I同患率33~90%，雙卵雙生為5~25%社會心理因素：是發(fā)病、病情惡化及復(fù)發(fā)的促發(fā)因素人格氣質(zhì)：情感旺盛氣質(zhì)（具明顯外向性格、精力充沛、睡眠需要少）及環(huán)性情感氣質(zhì)者易患BPD季節(jié)因素：部分BPD發(fā)病有季節(jié)性，秋末冬初（10-11月）出現(xiàn)抑郁發(fā)作，次年初春（3-4月）躁狂或HM發(fā)作雙相障礙發(fā)病的危險因素雙相障礙的表現(xiàn)形式躁狂輕躁狂抑郁重性抑郁

正常 環(huán)性

環(huán)性心 雙相情感 雙相情感情感變化 人格 境障礙 障礙II型障礙I型 正常GoodwinFKandJamisonKR.Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,1990

雙相障礙分類

——各系統(tǒng)間的差別DSM-IV系統(tǒng)

—雙相障礙雙相I型：包括躁狂單次發(fā)作及復(fù)發(fā)性躁狂發(fā)作雙相II型：抑郁發(fā)作和輕躁狂發(fā)作

—環(huán)性心境障礙在2年中有多次不符合躁狂或抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕躁狂或抑郁癥狀的時期，交替出現(xiàn)。而在兩組癥狀周期間可有不超過2個月的正常間隙期。ICD-10雙相障礙分類—包括：單次及復(fù)發(fā)性躁狂發(fā)作未分雙相I、II型在“其它雙相情感障礙”中包括雙相II型未列出快速循環(huán)發(fā)作

—持續(xù)性心境障礙中包括環(huán)性心境障礙CCMD-3雙相障礙分類CCMD-3將單次及復(fù)發(fā)性躁狂發(fā)作列為心境障礙的獨立亞型，不屬于雙相障礙。在雙相障礙中列有快速循環(huán)發(fā)作。雙相障礙

臨床現(xiàn)象學(xué)的復(fù)雜性I.臨床發(fā)作的多樣性—躁狂發(fā)作

—輕躁狂發(fā)作

—抑郁發(fā)作

—混合性發(fā)作

—快速循環(huán)發(fā)作

—環(huán)性心境障礙（慢性病程）II.病程的復(fù)雜性自然病程的特點

—躁狂或混合發(fā)作約數(shù)周至6個月，平均約

3個月（輕躁狂可短至1~3天）

—抑郁發(fā)作約3~13個月，平均9個月

—不加醫(yī)療干預(yù)多數(shù)可自發(fā)緩解

—10%可轉(zhuǎn)為慢性病程，是以其抑郁發(fā)作持續(xù)

2年以上，期間可有與M或HM并存的混合形式

發(fā)作方式的多樣性

—90%以上為反復(fù)發(fā)作

—終生平均發(fā)作9次，平均每年0.5次

—青少年首次發(fā)作多為D，連續(xù)數(shù)次轉(zhuǎn)為M或

HM，成人首次發(fā)作M與D機會相似

—隨發(fā)作次數(shù)增多，其間歇期逐漸縮短

—間歇交替發(fā)作：MI-DI或DI-MI

循環(huán)發(fā)作：MDI，DMI，約占25%—快速循環(huán)發(fā)作（RC）：自發(fā)或誘發(fā)II.病程的復(fù)雜性治療中轉(zhuǎn)相（抑郁）抗精神病藥物治療躁狂時可誘發(fā)或促發(fā)轉(zhuǎn)相抑郁第一代>第二代

Hal.為10.1%(12W)Olan.為6.3%(12W)II.病程的復(fù)雜性II.病程的復(fù)雜性*Game等（2004）報道單用ADs治療BP-D轉(zhuǎn)躁為84.2%，（合用MSs時下降為31.6%）。循環(huán)頻率增加25.6%，新發(fā)生的RC為32.1%*Bottlender(2001)報道158例BPI-D單用TCAs轉(zhuǎn)躁率82%，合用MSs則為58%，說明TCAs轉(zhuǎn)躁率很高*各種抗抑郁劑轉(zhuǎn)躁率大小，依次可能為TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>安非他酮(Bupropion)抗抑郁藥物的誘發(fā)

快速循環(huán)發(fā)作：

為惡性病程

—定義：在12個月中發(fā)作四次以上不論其發(fā)作為M、HM或D，均應(yīng)達(dá)到癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不要求達(dá)到相應(yīng)的病期標(biāo)準(zhǔn)

—發(fā)生率：約占10~25%—RC多發(fā)生于BP-II型中，約占5~83.5%II.病程的復(fù)雜性現(xiàn)有分類診斷系統(tǒng)落后于

臨床研究實際BPD概念的發(fā)展?

20世紀(jì)60年代Leonhard等將MDD分為單相抑郁（UPD）、雙相障礙（BPD）?50年來兩者發(fā)展很不平衡，臨床研究和實踐中BPD遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于抑郁障礙（DD）?20世紀(jì)70年代以來，歐美少數(shù)BPD研究先驅(qū)者的臨床研究進(jìn)展未能反映到國際分類診斷系統(tǒng)中BPD概念的局限性*ICD-10（1992）未正式使用BPI、II型，雖列有BP-II，但無定義，無RC*DSM-IV（1994）將抗抑郁治療所致M、HM及Mixed均歸為藥物或治療所致心境障礙，而非BPI或II型*HM的病期標(biāo)準(zhǔn)定為4天以上，過嚴(yán)*不重視BP家族史及人格氣質(zhì)在BPD診斷中的重要性*混合性發(fā)作概念狹窄及診斷標(biāo)準(zhǔn)混亂混合發(fā)作概念的混亂*ICD－10標(biāo)準(zhǔn)（1992）：

—過去至少有一次M、HM或混合性發(fā)作

—目前或為兩相癥狀都突出，或為D與M

或HM的快速轉(zhuǎn)換（每日或數(shù)小時內(nèi)）（注：存在于BPI或BPII中）

—每次發(fā)作持續(xù)至少2周

DSM－IV標(biāo)準(zhǔn)（1994）

—符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)的M與D幾乎每天都存在（注：只存在于BPI中）持續(xù)至少一周混合發(fā)作概念的混亂

CCMD－3標(biāo)準(zhǔn)（2001）：

—目前發(fā)作以M和D癥狀混合或迅速交替（即在數(shù)小時內(nèi)）為特征，至少持續(xù)2

周M和D癥狀均很突出。

—既往至少有一次發(fā)作符合D標(biāo)準(zhǔn)或M

標(biāo)準(zhǔn)。

（注）僅存在于BPI中（不同于ICD-10）

混合發(fā)作概念的混亂

混合性發(fā)作概念過于狹窄

DSM-IV中嚴(yán)格的混合性發(fā)作在臨床少見，只占躁狂發(fā)作中1/3，混合性發(fā)作中的10%（McElroy)，屬嚴(yán)重的，常伴精神病性癥狀，治療困難，康復(fù)慢，自殺率高臨床中所見大多為較輕的臨床研究新進(jìn)展

—擴展BPD的內(nèi)含

I.藥物誘發(fā)應(yīng)屬于BPD——共識

Akiskal(1978)發(fā)現(xiàn)誘發(fā)的HM，其后有自發(fā)

HM，應(yīng)屬于BPIISultzer等（1989）復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出：藥物誘發(fā)情緒高漲均屬BPD，患者常有BP家族史

HM的病程標(biāo)準(zhǔn)可少于4天

Akiskal(1977)證實HM病期可為2天

Wick和Angst(1991)研究發(fā)現(xiàn)HM可短至1-3天

II.抑郁癥患者家族史在BPD診斷中的意義

有肯定的躁狂發(fā)作家族史有三個以上一級親屬患抑郁癥（均有患BPI的危險）（Akiskal等，1983；Slrober&Carlson，1982）

III.人格氣質(zhì)在BPD診斷中的意義

具有環(huán)性情緒及情感旺盛氣質(zhì)的抑郁癥患者易轉(zhuǎn)為BPD（尤以藥物誘發(fā)）具有情緒不穩(wěn)、精力充沛及白日夢三特征的抑郁是發(fā)展為BPD的指征（Akiskal等，1995；NIMH）

IV.混合性發(fā)作概念的擴展

躁狂性混合狀態(tài)：躁狂發(fā)作伴有未達(dá)到癥狀群標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥狀抑郁性混合狀態(tài)：抑郁發(fā)作伴有一些孤立的輕躁狂癥狀，如說話迫切感、或觀念飄忽、或沖動性或性欲亢進(jìn)等，見于46%BP-II型患者中

(Akiskal,2002)

V.廣泛的雙相譜系障礙（BPSD）

BPSD的概念的形成過程

—Kraepelin(1921)提出躁郁癥是個連續(xù)譜，在M與D間有些亞癥狀群，命名為情感氣質(zhì)

—Tayler&Albrams(1980)；Gershon等根據(jù)家族史研究提出MP與BP間是個連續(xù)譜

—Aksikal發(fā)展上述觀點，提出更為廣義的BPSD

BPSD的概念及內(nèi)含

—不能僅根據(jù)臨床現(xiàn)象學(xué)將心境障礙截然分成單、雙相，特征性氣質(zhì)及BP家族史與DD轉(zhuǎn)躁密切相關(guān)

—BPSD由“純UPD”與BPI作為譜系兩端，其間有一組D發(fā)作分別伴有程度不同的情緒高漲和/或伴有BP家族史或特征氣質(zhì)者統(tǒng)歸于

BPD（純UPD除外），稱為BPSD，其中除

BPI、II及環(huán)性心境障礙（狹義BPSD），還包括臨床上無M或HM的“軟雙相”亞型

—軟雙相亞型有：

?反復(fù)抑郁發(fā)作經(jīng)抗抑郁劑治療誘發(fā)HM者

?情緒旺盛氣質(zhì)基礎(chǔ)上的抑郁發(fā)作

?在環(huán)性情感氣質(zhì)基礎(chǔ)上的抑郁發(fā)作

?惡劣心境經(jīng)藥物誘發(fā)HM者

—到目前為止，已提出8個雙相亞型包括在廣泛BPSD中。如下圖：

廣泛的BPSD（AkiskalHS,1999)UPDBP-IIIBP-II1/2有BPD心境惡劣環(huán)性情感BP-II家族史+HM氣質(zhì)+D

雙重DBP-IVBP-IIIBP-I+HM情感旺盛ADS誘發(fā)

+DHM

小結(jié)

上述介紹內(nèi)容是BPD新進(jìn)展中主要部分，核心是擴大了BPD的內(nèi)含，尤以BPII、混合性及“軟雙相”，受到國際精神醫(yī)學(xué)界重視不是理論之爭或?qū)I(yè)管理需要，而是改善心境障礙治療及患者預(yù)后需要在更多國家、不同種族中進(jìn)行深入研究，去驗證、修正、發(fā)展和實踐中應(yīng)用雙相障礙的臨床診斷雙相障礙臨床診斷中存在的問題診斷率過低

—中國：20世紀(jì)80年代前住院率只占1.2~6.5%（包括DD與BPD），11~40%誤診為分裂癥。80年代后有一定改善。

—國外：首先BPD癥狀至確診平均經(jīng)過8年，69%BPD患者曾被誤診為DD、Sch、焦慮癥、人格障礙及物質(zhì)依賴（Lewis,2000)誤診為單相抑郁

—40%雙相抑郁被誤為單相抑郁（Lish等，1994，美國）

—37%患者在出現(xiàn)M或HM癥狀后仍被誤診為單相抑郁（Ghaemi等，2000）誤診是雙相障礙患者的一個難題*改名為抑郁和雙相障礙聯(lián)合會(DBSA)HirschfeldRM,etal.JClinPsychiatry2003;64(2):161–174.

31%沒有69%有您曾經(jīng)被誤診過嗎？絕大多數(shù)經(jīng)常被診斷為：抑郁癥(60%)2000年美國抑郁和躁狂-抑郁協(xié)會(DMDA)*

雙相障礙調(diào)查(n=600)0102030405060DepressionAnxietySchizophreniaClusterBPersonalityDisordersAlcoholAbuse60%26%18%17%14%Percent%HirschfeldRM,etal.JClinPsychiatry.2004;65(suppl15):5-9.如何提高正確診斷率抑郁發(fā)作有下列情況時考慮BPD的可能

—青少年反復(fù)抑郁發(fā)作，且起病急，緩解快

—有雙相家族史者

—有情感旺盛及環(huán)性情感氣質(zhì)者抑郁發(fā)作者要認(rèn)真詢問過去是否有躁狂，尤以輕躁狂發(fā)作史。除詢問患者本人，還應(yīng)向生活密切接觸者了解雖然雙相譜系障礙尚未正式納入分類中，但臨床應(yīng)重視，以便做出合理治療躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)

定義：以心境高漲為主，與其處境不相稱，可以從高興愉快到欣喜若狂，某些病例僅以易激惹為主。病情輕者社會功能無損害或僅有輕度損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。

癥狀標(biāo)準(zhǔn)：以情緒高漲或易激惹為主，并至少有下列3項（若僅為易激惹，至少需4項）：（1）注意力不集中或隨境轉(zhuǎn)移；（2）語量增多；（3）思維奔逸（語速增快、言語迫促等）、聯(lián)想加快或意念飄忽的體驗；（4）自我評價過高或夸大；（5）精力充沛、不感疲乏、活動增多、難以安靜，或不斷改變計劃和活動（6）魯莽行為（如揮霍、不負(fù)責(zé)任，或不計后果的行為等）；（7）睡眠需要減少；（8）性欲亢進(jìn)。躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重?fù)p害社會功能，或給別人造成危險或不良后果。病程標(biāo)準(zhǔn)：1）符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少已持續(xù)1周。2）可存在某些分裂性癥狀，但不符合分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。若同時符合分裂癥的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，在分裂癥狀緩解后，滿足躁狂發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)至少1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致躁狂癥狀。雙相障礙的預(yù)后近期與遠(yuǎn)期預(yù)后近期復(fù)發(fā)率1年內(nèi)50%5年內(nèi)90%遠(yuǎn)期預(yù)后反復(fù)發(fā)作70~95%轉(zhuǎn)慢性10%自殺死亡5~15%康復(fù)15%1/3BP-I者有殘缺癥狀及社會功能損害影響不良預(yù)后的因素診斷錯誤與延誤治療不當(dāng)：尤以使用抗抑郁劑不當(dāng)癥狀嚴(yán)重對心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不好發(fā)作未完全緩解發(fā)作時間過長，間歇期短雙相障礙的治療治療原則整體疾病觀念綜合治療原則：藥物、物理治療、心理治療及危機干預(yù)等長程（全病程）治療原則患者與家屬共同參與治療原則：疾病知識教育治療的挑戰(zhàn)性為精神疾病中治療最復(fù)雜者心境穩(wěn)定劑為基礎(chǔ)治療藥物所有的精神藥物（除興奮劑）均被用于雙相障礙治療某些非精神藥物的增效劑抗抑郁劑的慎用及使用技巧治療結(jié)果的雙面性：有效、惡化心境穩(wěn)定劑（MSs）

—定義：具有下列作用的藥物有效控制躁狂和/或抑郁發(fā)作，且不會引起轉(zhuǎn)相長期使用可有效預(yù)防躁狂和/或抑郁的復(fù)發(fā)

—傳統(tǒng)的MS：鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平

—候選的MS：拉莫三嗪、妥泰、第二代抗精神病藥物碳酸鋰優(yōu)勢

—對急性躁狂療效60~80%—鋰預(yù)防抗抑郁劑轉(zhuǎn)躁效好轉(zhuǎn)躁率10~12%，優(yōu)于單用抗抽搐劑或不用MS者（約45%±）

—對雙相抑郁有一定療效，對難治抑郁有增效作用預(yù)防雙相復(fù)發(fā)，尢以BPI首選

—維持治療中鋰的預(yù)防自殺用鋰時，自殺行為下降85.7%停用鋰，自殺危險增加7.5倍（目前仍無證據(jù)說明Ads有可靠的預(yù)防自殺及降低死亡率的作用）—維持治療期間血鋰也應(yīng)在0.6mmol/L以上不足之處

—起效慢，10－14天

—對混合性及RC效不好（分別為35%、25%）

—對雙相抑郁急性發(fā)作效不如抗躁狂，但維持治療可防抑郁復(fù)發(fā)

—過去躁狂發(fā)作4次以上者效不好

—對嚴(yán)重躁狂效不好

—安全性差：治療量與中毒量接近，甲狀腺及腎功損害丙戊酸鈉

優(yōu)勢

—混合性：急性80%，預(yù)防80%RC：躁狂急性70%，預(yù)防80%

抑郁急性42%，預(yù)防45%

（Calabrase等，1993）

—雙相躁狂：41~71%

（Bowden等，1994；Pope等，1991）

—對嚴(yán)重躁狂效優(yōu)于鋰

—起效較鋰快，5天后達(dá)到有效劑量（Bowden等，1996）

—預(yù)防雙相復(fù)發(fā)有效，與鋰相似，但耐受性較好

—有效血濃度應(yīng)達(dá)到有效抗癲癇血藥濃度不足之處—對雙相急性躁狂療效略差于鋰

—對雙相抑郁效微，不如鋰

—不良反應(yīng)：胃腸道（輕），神經(jīng)系統(tǒng)有思睡、手顫、共濟(jì)失調(diào)、興奮不安等，少見。過敏、血小板減少、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高，稀見。

—藥物相互作用：與卡馬西平合用時，兩者血濃度均降低，與第一代精神病藥、TCAs及MAOs合用時，本藥效果降低?？R西平

臨床適應(yīng)癥同丙戊酸鈉

不足之處—常見眩暈感、頭痛、思睡、共濟(jì)失調(diào)—少見者有口干、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹—偶見白細(xì)胞或血小板減少、再障貧血、肝腎功能失?！蚊傅恼T導(dǎo)作用拉莫三嗪（Lamotrigine）優(yōu)勢

—對雙相抑郁療效51%（200mg/天），優(yōu)于安慰劑

—對雙相躁狂療效，與鋰相似（Calabrese等，1991，單用，雙盲，對照）

—預(yù)防BPII復(fù)發(fā)效果與鋰相似

—對RC的維持治療有效51%，優(yōu)于安慰劑（Calabrese等，2000，雙盲，對照）不足之處

—常見皮疹、嗜睡、震顫、頭痛、口干

—Stevens-Johnson綜合癥：一種過敏性紅斑?。ㄆつw、粘膜、心肌），發(fā)生率1‰，有致命危險。

—與Val合用不影響Val血濃度，但Val抑制LTG代謝（21%）及延長其半衰期由29小時延至59小時（與Val劑量有關(guān)），除可提高LTG療效外，也增加24%皮疹發(fā)生率。因此，LTG起始量為12.5mg/天托吡酯（Topiramade，妥泰）目前小樣本、開放研究資料說明：

—對雙相躁狂有效率（中度以上）62%—對雙相抑郁無明顯效果

—使肥胖者體重減輕不足之處不良反應(yīng)：嗜睡、震顫、靜坐不能、頭昏、頭痛、惡心、嘔吐、口干等第二代抗精神病藥物

（包括奧氮平、利培酮、喹硫平等）—除抗精神病作用外，具有較好心境穩(wěn)定作用

—單用可改善雙相躁狂、抑郁、混合性及快速循環(huán)

—與MS合用提高療效

—可與MS合用于維持治療，預(yù)防BP復(fù)發(fā)

—轉(zhuǎn)抑郁率低于Hal，Olan6.3%（12W）第一代抗精神病藥物

—臨時用于伴精神病性癥狀者躁狂過度興奮及行為障礙

—可誘轉(zhuǎn)抑郁，Hal.10.1%（12W）

—不良反應(yīng)使之不宜用于維持治療

抗抑郁劑的使用

—ADs用于治療BP—D是應(yīng)非常嚴(yán)肅思考和對待的問題

—ADs只能用于嚴(yán)重而病程又長的BP—D者，對于輕度、中度BP—D不宜使用Ads(1)—混合性發(fā)作及RC的抑郁發(fā)作原則上禁用Ads，可選用拉莫三嗪、第二代抗精神病藥

—ADs使BP—D緩解后，是否需Ads維持治療有不同意見

抗抑郁劑的使用

—BP-D緩解后應(yīng)及時停ADsADs維持治療增加轉(zhuǎn)躁率，維持治療只適用于