內(nèi)分泌科原發(fā)性醛固酮增多癥診療常規(guī)

內(nèi)分泌科原發(fā)性醛固酮增多癥診療常規(guī)定義：原發(fā)性醛固酮增多癥（又稱原醛癥），是指腎上腺皮質(zhì)分泌過量醛固酮，導(dǎo)致潴鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性受到抑制，臨床表現(xiàn)主要為高血壓和低血鉀綜合征群。病因：原醛癥是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過多醛固酮所致，最常見臨床類型為雙側(cè)腎上腺增生及醛固酮瘤，單側(cè)腎上腺增生或原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生比較少見，而家族性醛固酮增多癥及分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌則非常罕見。診斷思路：1、篩查對(duì)象建議對(duì)以下人群進(jìn)行原醛癥的篩查：1）JNC高血壓分級(jí)2級(jí)(BP＞160~179/100~109mmHg)、3級(jí)(BP＞180/110mmHg)或難治性高血壓（聯(lián)合使用3種或3種以上降壓藥物治療，血壓仍大于140/90mmHg）；2）高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥；3）高血壓合并腎上腺意外瘤；4）早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)（小于40歲）腦血管意外家族史的高血壓患者；5）原醛患者中存在高血壓的一級(jí)親屬。2、篩查試驗(yàn)?zāi)壳巴扑]隨機(jī)醛固酮比血漿腎素活性（ARR）作為原醛癥首選的篩查試驗(yàn)。3、確診試驗(yàn)ARR作為原醛癥篩查試驗(yàn)有一定假陽性，必須選擇一種或幾種確診試驗(yàn)來避免原醛癥被過度診斷。目前主要有四種確診試驗(yàn)，包括高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫可的松試驗(yàn)、生理鹽水試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)。4、分型診斷1）原醛癥一旦確診所有患者均應(yīng)行腎上腺CT；2）腎上腺CT示單側(cè)或雙側(cè)腎上腺占位需行雙側(cè)腎上腺靜脈采血；3）如無條件行雙側(cè)腎上腺靜脈采血或采血失敗需結(jié)合腎上腺CT及體位試驗(yàn)進(jìn)行判斷；4）對(duì)于年齡小于20歲的原醛癥患者或有原醛癥家族史的患者需行地塞米松抑制試驗(yàn)排除糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥。實(shí)驗(yàn)室檢查：指標(biāo)注釋和說明常規(guī)生化檢查血常規(guī)水鈉潴留，血液稀釋導(dǎo)致假性貧血尿常規(guī)尿PH值呈中性或堿性，尿比重減低，部分患者有蛋白尿肝功能肝硬化患者可表現(xiàn)為繼發(fā)性醛固酮增多癥腎功能長期高血壓可導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化引起腎功能不全電解質(zhì)血鉀降低，部分患者可有低鈣及低鎂血癥24小時(shí)尿同步電解質(zhì)血鉀降低時(shí)，尿鉀排除增多OGTT+胰島素釋放試驗(yàn)+糖化血紅蛋白缺鉀可引起胰島B細(xì)胞釋放胰島素減少，患者可出現(xiàn)糖耐量減低血脂全套原醛癥患者可能存在血脂代謝紊亂24小時(shí)尿蛋白定量，24小時(shí)尿五聯(lián)蛋白，MA/Cr長期高血壓可致腎動(dòng)脈硬化引起蛋白尿血?dú)夥治?尿可滴定酸血尿PH呈堿性，與腎小管酸中毒鑒別激素測定甲狀腺功能需排除甲亢低鉀性周期性麻痹MN、NMN排除嗜鉻細(xì)胞瘤血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，24尿皮質(zhì)醇，ACTH排除庫欣綜合征PTH，25OHD3原醛癥患者尿鈣排泄增多，為維持正常血鈣水平，PTH分泌增多性激素全套+17OHP排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生尿醛固酮尿醛固酮排出增多動(dòng)態(tài)試驗(yàn)隨機(jī)醛固酮比血漿腎素活性（ARR）篩查前準(zhǔn)備：糾正血鉀至正常范圍；無需限制鈉鹽攝入；停用對(duì)RASS系統(tǒng)有影響的藥物至少2～4周；換用對(duì)RASS影響較小藥物（見表1）方法：清晨起床后保持非臥位狀態(tài)（可以座位，站立或者行走）至少2小時(shí)，靜坐15分鐘采血，采血時(shí)間在8:00～10:00評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：醛固酮單位ng/dl，血漿腎素活性單位ng．mL-1．h-1，ARR>30篩查試驗(yàn)陽性生理鹽水試驗(yàn)方法：患者在進(jìn)行生理鹽水試驗(yàn)前必須臥床休息1小時(shí)，4小時(shí)靜滴2L0.9%生理鹽水，試驗(yàn)在早上8點(diǎn)至9點(diǎn)之間開始進(jìn)行，整個(gè)過程中需監(jiān)測血壓和心率變化，在輸注前及輸注后分別采血檢測血漿腎素活性、醛固酮、皮質(zhì)醇及血鉀評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：生理鹽水試驗(yàn)后血醛固酮大于10ng/dl支持原醛癥診斷，小于5ng/dl不支持原醛癥，如結(jié)果介于兩者之間，必須根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)等綜合評(píng)價(jià)禁忌癥：難以控制的高血壓（血壓>180/110mmHg）；嚴(yán)重低鉀血癥；心功能不全卡托普利試驗(yàn)方法：坐位或站位1小時(shí)后口服25或50mg卡托普利，在服用前及服用后1小時(shí)或2小時(shí)測定血漿腎素活性、醛固酮、皮質(zhì)醇，試驗(yàn)期間患者要求始終保持座位評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：正常人卡托普利抑制試驗(yàn)后血醛固酮通常下降大于30%，而在原醛癥患者中，血醛固酮上升不受抑制。但此試驗(yàn)可能會(huì)有一定的假陰性，在部分特發(fā)性醛固酮增生癥患者中，血醛固酮水平可能被抑制氟氫可的松試驗(yàn)方法：每隔6小時(shí)服用氟氫可的松0.1mg，連續(xù)服用4天，同時(shí)補(bǔ)充氯化鉀緩釋片（血鉀達(dá)到4mmol/L）、高鈉飲食（每日三餐分別補(bǔ)充30mmol，每天尿鈉排出至少3mmol/kg），第4天上午10點(diǎn)采血檢測血醛固酮、血漿腎素活性，上午7點(diǎn)及上午10點(diǎn)采血檢測血皮質(zhì)醇評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：第4天上午10點(diǎn)血醛固酮大于6ng/dl支持原醛癥診斷（目前國內(nèi)無氟氫可的松）口服高鈉飲食方法：3天內(nèi)將每日鈉鹽攝入量提高至大于200mmol（相當(dāng)于氯化鈉6g），同時(shí)口服氯化鉀緩釋片使血鉀維持在正常范圍，收集第3天至第4天24小時(shí)尿標(biāo)本測定尿醛固酮含量評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：尿醛固酮小于10ug/24h不支持原醛癥診斷，大于12ug/24h(梅奧醫(yī)學(xué)中心)或14ug/24h（克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心）支持原醛癥診斷禁忌癥：難以控制的高血壓（血壓>180/110mmHg）；腎功能不全；心功能不全；心律失常；嚴(yán)重低鉀血癥腎素-血管緊張素-醛固酮（體位試驗(yàn)）方法：夜間平臥6小時(shí)以上，清晨8點(diǎn)臥位采血測醛固酮及血漿腎素活性，站立2小時(shí)后立臥測定醛固酮和血漿腎素活性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：（醛固酮立位-醛固酮臥位）/醛固酮臥位<30%提示為醛固酮瘤地塞米松抑制試驗(yàn)確診糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥適應(yīng)癥：年齡小于20歲的原醛癥患者或有原醛癥家族史的患者方法：第1天12:00口服地塞米松0.5mg，此后每隔6小時(shí)口服地塞米松0.5mg，第5天6:00口服最后一次地塞米松，8:00抽血測血醛固酮評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：第5天血醛固酮<2ng/dl，支持糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛診斷，進(jìn)一步行基因檢測影像學(xué)檢查胸片長期高血壓可至左心室肥厚，心臟增大心超長期醛固酮增多可導(dǎo)致心肌纖維化，心臟增大和心功能不全，心超有助于評(píng)價(jià)心功能、了解室間隔肥厚程度腎動(dòng)脈血管超聲排除腎血管性高血壓雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙下肢血管超聲長期高血壓可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，雙下肢粥樣斑斑形成腎上腺及泌尿系B超無創(chuàng)檢查，可檢出直徑>1.0cm腫瘤，但對(duì)雙側(cè)腎上腺增生等不敏感過多醛固酮使尿鈣及尿酸排出增多，易并發(fā)腎結(jié)石及尿路感染腎上腺CT平掃+增強(qiáng)腎上腺CT在對(duì)腎上腺定位診斷中列為首選。APA直徑多在1～2cm，密度低；腫瘤直徑>4.0cm要考慮腎上腺皮質(zhì)CA可能；IHA患者可表現(xiàn)為腎上腺形態(tài)正常或雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生雙腎GFR評(píng)估患者腎功能情況其他心電圖低鉀可引起程度不一的心律失常，以早搏多見，心電圖可呈現(xiàn)典型低鉀波形，Q-T延長，u波明顯眼底檢查長期高血壓可至視網(wǎng)膜病變24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測患者24小時(shí)血壓變化雙側(cè)腎上腺靜脈采血方法：插管前臥床休息6小時(shí)以上，插管在清晨8點(diǎn)至9點(diǎn)開始評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：腎上腺靜脈皮質(zhì)醇／外周靜脈皮質(zhì)醇＞3提示插管成功；較高一側(cè)醛固酮與皮質(zhì)醇比值／對(duì)側(cè)醛固酮與皮質(zhì)醇比值＞2提示有優(yōu)勢分泌治療：1、藥物治療1）適應(yīng)癥：雙側(cè)腎上腺增生，推薦醛固酮受體拮抗劑治療，建議螺內(nèi)酯作為一線用藥，依普利酮作為二線用藥，對(duì)糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥，推薦小劑量糖皮質(zhì)激素治療2）螺內(nèi)酯：起始治療劑量為20mg/d，如病情需要，可逐漸增加至最大劑量100mg/d。開始服藥后每周需監(jiān)測血鉀，根據(jù)血鉀水平調(diào)整螺內(nèi)酯劑量。螺內(nèi)酯導(dǎo)致的男性乳房發(fā)育呈明顯劑量相關(guān)性，必要時(shí)可同時(shí)加用氨苯蝶啶、阿米洛利等減少螺內(nèi)酯劑量，以減輕其副作用；為避免高鉀血癥的發(fā)生，腎功能不全CKD3期（腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用。3）依普利酮：依普利酮是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，不拮抗雄激素和孕激素受體，不導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂。依普利酮起始劑量25mg/d，由于其半衰期短，建議一天給藥2次。與螺內(nèi)酯一樣，腎功能不全CKD3期（腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用。4）糖皮質(zhì)激素：治療糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛，推薦地塞米松起始劑量為0.125mg～0.25mg/d；潑尼松起始劑量為2.5～5mg/d，兩種藥物均在睡前服用。如患者血壓或血鉀控制不佳，可聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑。5）其他降壓藥物醛固酮主要通過上調(diào)腎小管遠(yuǎn)曲小管上皮鈉通道活性從而促進(jìn)鈉鉀交換，對(duì)上皮細(xì)胞鈉通道有阻斷作用的藥物，如阿米洛利、氨苯喋啶等對(duì)原醛癥都有一定治療效果，作為保鉀利尿劑，它們能緩解原醛癥患者的高血壓、低血鉀癥狀，而不存在安體舒通所至的激素相關(guān)性副作用，但由于其作用相對(duì)較弱，且無上皮保護(hù)作用，并不作為一線用藥。鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑主要用于降低血壓，對(duì)醛固酮分泌并無明顯抑制作用。2、手術(shù)治療1）適應(yīng)癥：確診醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生的患者應(yīng)行腹腔鏡下單側(cè)腎上腺全切，如果患者存在手術(shù)禁忌或不愿手術(shù)，建議使用醛固酮受體拮抗劑治療。2）術(shù)前準(zhǔn)備：糾正高血壓、低血鉀。如患者低血鉀嚴(yán)重，在服用螺內(nèi)酯同時(shí)，可口服或靜脈補(bǔ)鉀。一般術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間為2～4周，對(duì)于血壓控制不理想者，可給予其他降壓藥物。3）術(shù)后隨訪：術(shù)后早期應(yīng)測定血醛固酮及腎素活性，術(shù)后第一天即可停止補(bǔ)鉀、停用螺內(nèi)酯，同時(shí)減少其它降壓藥的劑量。靜脈補(bǔ)液無需加入氯化鉀，除非患者血鉀<3.0mmol/L。術(shù)后前幾周，由于對(duì)側(cè)腎上腺抑制作用尚未解除，患者可能存在低醛固酮血癥，建議患者適當(dāng)提高鈉鹽攝入。也有極少部分患者需暫時(shí)服用氟氫可的松進(jìn)行替代治療。表1：在篩查及確診試驗(yàn)中可用于控制血壓且對(duì)RASS系統(tǒng)影響較小的藥物藥物名稱 分類常用劑量注意事項(xiàng)維拉帕米緩釋片非二氫吡啶類CCB90-120mgbid可以單用或與此表中其他藥物聯(lián)合使用肼屈嗪血管擴(kuò)張劑10-12.5mgbid，根據(jù)需要逐漸加量小劑量開始減少頭痛、面紅、心悸等副作用哌唑嗪α受體阻滯劑0.5-1mgbid或tid，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓多沙唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓特拉唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓表2藥物治療：藥物及用法機(jī)制注意事項(xiàng)螺內(nèi)酯，起始治療劑量為20mg/d，如病情需要，可逐漸增加至最大劑量100mg/d。醛固酮受體拮抗劑，拮抗醛固酮作用。螺內(nèi)酯導(dǎo)致的男性乳房發(fā)育呈明顯劑量相關(guān)性，必要時(shí)可同時(shí)加用氨苯蝶啶、阿米洛利等減少螺內(nèi)酯劑量，以減輕其副作用；為避免高鉀血癥的發(fā)生，腎功能不全CKD3期（腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用。依普利酮：依普利酮起始劑量25mg/d，由于其半衰期短，建議一天給藥2次。依普利酮是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，不拮抗雄激素和孕激素受體，不導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂。與螺內(nèi)酯一樣，腎功能不全CKD3期（腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用。糖皮質(zhì)激素：推薦地塞米松起始劑量為0.125mg～0.25mg/d；潑尼松起始劑量為2.5～5mg/d，兩種藥物均在睡前服用。治療糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛，抑制垂體ACTH分泌從而降低醛固酮水平。應(yīng)避免外源性糖皮質(zhì)激素過量，以免導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣和小兒