抗菌藥及抗病毒藥

關(guān)于抗菌藥及抗病毒藥第1頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三本章學(xué)習(xí)要求：

1.熟悉該類藥物的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理；掌握磺胺甲惡唑、甲氧芐氨嘧啶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用特點(diǎn);熟悉磺胺甲E唑和甲氧芐氨嘧啶的合成方法。了解磺胺類藥物及抗菌增效劑的發(fā)展第2頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.熟悉該類藥物的構(gòu)效關(guān)系和理化性質(zhì)；掌握諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用特點(diǎn)；了解吡哌酸的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用；熟悉諾氟沙星和環(huán)丙沙星的合成方法。了解喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類及作用機(jī)理；3.了解抗結(jié)核藥的發(fā)展及分類；掌握異煙肼和煙酸乙胺丁醇的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用特點(diǎn)；了解利福平和利福噴汀的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用；熟悉異煙肼的合成方法。第3頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.了解抗真菌藥的分類，掌握氟康唑的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用特點(diǎn)；了解克霉唑、咪康唑、酮康唑的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用；熟悉氟康唑的合成方法。5.了解抗病毒藥的分類；掌握阿昔洛韋、利巴韋林的結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)；了解齊多夫定的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。第4頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三化學(xué)治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗病毒藥抗寄生蟲病藥物第5頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、磺酰氨類及有關(guān)藥物二、喹諾酮類抗菌藥三、抗真菌藥四、抗結(jié)核及抗麻風(fēng)病藥五、抗病毒藥物第6頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述

抗菌藥是一類能選擇抑制或殺滅病源性微生物，而不傷害人體的藥物.（包括合成抗菌藥和抗生素）第7頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、磺酰氨類及有關(guān)藥物

（SulfonamidesandRelatedCompounds）

磺胺藥（Sulfonamides，SulfaDrugs），簡(jiǎn)稱磺胺它是一類具有對(duì)－氨基苯磺酰氨基結(jié)構(gòu)的藥物，是一類產(chǎn)量大，品種多的合成抗感染藥物?；前匪幍陌l(fā)現(xiàn)有兩大貢獻(xiàn)。第8頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元建立了抗代謝學(xué)說磺胺藥物及其增效劑對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)第9頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第10頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第11頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第12頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺藥的主要作用

抑制細(xì)菌繁殖，一般無(wú)殺菌作用，抗菌譜較廣，對(duì)多種球菌如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如對(duì)痢疾桿菌、大腸、變形、鼠疫桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。第13頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）磺胺類藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史第14頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三★磺胺藥母核為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無(wú)人注意它的醫(yī)療價(jià)值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點(diǎn)，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。發(fā)展第15頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第16頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第17頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第18頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三基本結(jié)構(gòu)5500化合物成為藥物的有20余種：SMZ等1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認(rèn)為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性第19頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1935發(fā)現(xiàn)對(duì)－氨基苯磺酰胺，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)、體外均有抑菌作用1938年發(fā)現(xiàn)以吡啶環(huán)取代磺酰胺基上的一個(gè)氫原子形成的磺胺吡啶顯示出比磺胺更強(qiáng)的制菌作用。1951～1958年合成了磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低的藥物1956年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)長(zhǎng)效磺胺——磺胺甲氧嗪。第20頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第21頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）命名和分類1.命名

磺胺類藥物系以對(duì)－氨基苯磺酰胺為母體進(jìn)行命名，磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分別稱為 N1和N4取代物。（N1）（N4）第22頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三當(dāng)N1上帶有雜環(huán)時(shí)，一般以雜環(huán)為基礎(chǔ)，并標(biāo)明對(duì)－氨基苯磺酰氨基在雜環(huán)上的取代位置，雜環(huán)的名稱則按通常雜環(huán)的命名規(guī)則命名，如磺胺嘧啶命名為2－（對(duì)氨基苯磺酰氨基）嘧啶第23頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第24頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第25頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第26頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第27頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）對(duì)－氨基苯磺酰氨基是必要的結(jié)構(gòu)。（鄰，對(duì)位無(wú)抑菌活性）（2）苯環(huán)對(duì)這類藥物的專屬性比較高。（3）N4氨基可被其它基團(tuán)取代或置換，取代基對(duì)于制菌作用有很大影響。（4）N1單取代基的衍生物的制菌作用多較磺胺為強(qiáng)。第28頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（5）N1及N4均被取代時(shí)，如果N4氨基上的取代基在體內(nèi)易被分解為游離氨基時(shí)，則原有N1取代衍生物的作用。（6）磺酰胺基上的氨基可被苯環(huán)或其它雜環(huán)取代形成砜類化合物。第29頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第30頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、基本結(jié)構(gòu)：2、磺酰氨基N上H不可同時(shí)被取代3、芳胺N上H被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無(wú)其他取代基構(gòu)效關(guān)系第31頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺類藥物制菌機(jī)制磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)－氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用，因此有制菌作用。第32頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第33頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第34頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第35頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第36頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第37頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第38頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制微生物生長(zhǎng)過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質(zhì)細(xì)菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶第39頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第40頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第41頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第42頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第43頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第44頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺類藥物的合成磺胺類藥物從結(jié)構(gòu)上看大部分時(shí)對(duì)－氨基苯磺酰氨基雜環(huán)衍生物。故一般都是首先分別合成對(duì)－氨基苯磺酰氨，或?qū)Γ阴０被交酋Ｂ燃案鱾€(gè)相應(yīng)的雜環(huán)衍生物，再在縮合劑的存在下把兩部分結(jié)合起來。第45頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第46頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第47頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化學(xué)名為4-氨基-N1-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺.第48頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三(1)C2H5ONa(2)H++H2NOH·HCl-H2O第49頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三NH4OHNaOClNaOHNaOH第50頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三HCl第51頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.磺胺增效劑的研究及甲氧芐氨嘧啶的合成(1)磺胺增效劑(酶抑制劑，抑制藥物排泄，提高血藥濃度乙胺嘧啶第52頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第53頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第54頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第55頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第56頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第57頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對(duì)氨基苯甲酸）競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性第58頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三(2)甲氧芐氨嘧啶的合成甲氧芐氨嘧啶化學(xué)名為5-[(3,4,5-三甲氧苯基)-亞甲基]-2,4-嘧啶二胺.第59頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細(xì)菌生長(zhǎng)受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機(jī)酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)第60頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三CH3OCH2CH2CNCH3ONaCH3ONa第61頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3，4，5－三甲氧基苯甲醛的合成NaOH(CH3)2SO4CH3OH/H2SO4H2NNH2·H2OK3Fe(CN)6NH4OH第62頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三(六）磺酰脲類降血糖藥1942年磺胺異丙基噻二唑1955年氨苯磺丁脲1975年高效、長(zhǎng)效口服降糖藥克服磺胺的其它副作用，改變對(duì)位氨基第63頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲苯磺丁脲（Tolubutamide，Ovinase）化學(xué)名為1－正丁基－3-(對(duì)甲苯磺酰）脲，簡(jiǎn)稱D860第64頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三格列苯脲（Glibenclamide，Glyburide）化學(xué)名為N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲）-乙基]-苯基-磺?；?N1-環(huán)己烷脲，又名優(yōu)糖降。第65頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三發(fā)展★

30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀(jì)元.合成5500個(gè)化合物，20余種藥物上市★

40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗虐藥氯喹的結(jié)構(gòu)改造中，于1962年找到新型結(jié)構(gòu)的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領(lǐng)域。至78年合成十幾萬(wàn)化合物，上市10余種藥物二、喹諾酮類抗菌藥

（QuinoloneAntimicrobialAgents）第66頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三★

70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?！?/p>

1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病的新型結(jié)構(gòu)藥物——喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種。第67頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1974-90年全球上市喹諾酮藥7個(gè)氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個(gè)司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對(duì)G+作用改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C喹諾酮新藥研究概況第68頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

Gatifloxacin

Pefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物第69頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團(tuán)菌等作用機(jī)制：和DNA的螺旋酶結(jié)合，抑制細(xì)菌DNA的合成,口服生物利用度高：藥動(dòng)學(xué)特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長(zhǎng),方便對(duì)組織和吞噬細(xì)胞滲透強(qiáng),體內(nèi)分布廣,適應(yīng)癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對(duì)腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+喹諾酮類藥的用途第70頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗菌作用:和β-內(nèi)酰胺類比,對(duì)G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽(yáng)光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對(duì)未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)受阻缺點(diǎn)：第71頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三喹諾酮類抗菌藥

（QuinoloneAntimicrobialAgents）（一）.喹諾酮類藥物的研究概況喹諾酮類是一大類具有抗菌活性的化合物，是1，4－二氫－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的簡(jiǎn)稱。它們共同的最基本結(jié)構(gòu)是1，4－二氫－4－氧代吡啶－3－羧酸，故也將這類藥物稱為吡酮酸類藥物。第72頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第73頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1）作用G-：吡咯酸為代表作用時(shí)間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類第74頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對(duì)綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市第75頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對(duì)G-作用強(qiáng)用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市第76頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三左氧氟沙星對(duì)G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代第77頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥萘啶酸第一階段（1962～1969年）：萘啶酸、奧索利酸（喹啉類）、吡咯米酸（吡啶并嘧啶類）特點(diǎn)是主要抗革蘭陰性菌第二階段（1970～1977年）：西諾沙星（噌啉羧酸類）、吡哌酸（吡啶并嘧啶類）特點(diǎn)是抗菌譜擴(kuò)大，毒性降低第三階段（1978年以后）：諾氟沙星（喹啉類）特點(diǎn)是抗菌譜更加擴(kuò)大，抗革蘭陰性菌，抗革蘭陽(yáng)性菌第78頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第79頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結(jié)構(gòu)通式第80頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第81頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三①萘啶酸類

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類

(Quinolinicacids)喹諾酮類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第82頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3結(jié)構(gòu)類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星第83頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第84頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第85頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第86頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第87頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）喹諾酮類藥物的分類與應(yīng)用萘啶羧類：萘啶酸、依諾沙星、妥舒沙星第88頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三噌啉羧酸類：西諾沙星第89頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡啶并嘧啶羧酸類：吡咯米酸、吡哌酸第90頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三喹啉羧酸類：雙氟沙星、多氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及替馬沙星。第91頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第92頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、4-酮-3羧酸必須基團(tuán)2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強(qiáng)6、C-8引入不同基團(tuán)，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強(qiáng)喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系第93頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三構(gòu)效關(guān)系第94頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三保持對(duì)革蘭陰性菌的高度活性第95頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三改善對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性第96頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第97頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（五）喹諾酮類藥物的合成第98頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：氟羅沙星和加替沙星的類比分析：第99頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第100頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第101頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三

近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。第102頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：諾氟沙星：第103頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三氟羅沙星：第104頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.氟哌酸的合成C2H5OCH=C(COOC2H5)2第105頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第106頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：環(huán)丙沙星（1）：第107頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三加替沙星：第108頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三加替沙星（2）：第109頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三環(huán)丙沙星合成付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應(yīng)（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應(yīng)第110頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三環(huán)丙沙星的合成(MeO)2CONaOMeHC(OEt)3Ac2O第111頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第112頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三HCl,H2O·HCl·H2O第113頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、抗真菌藥（AntifungalAgents）真菌與細(xì)菌的區(qū)別代表藥物第114頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第115頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第116頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第117頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第118頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三氮唑類抗真菌藥(1)氮唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子中都含有一個(gè)或兩個(gè)咪唑或三氮唑環(huán),并且都是1位氮原子與芳烴基相連(2)作用機(jī)制:低濃度時(shí)抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成;高濃度時(shí)對(duì)真菌細(xì)胞膜磷脂的直接傷害,其可顯著降低不飽和/飽和脂肪酸比例,較多的飽和酸可顯著改變膜流動(dòng)性.第119頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第120頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三代表藥物咪唑類：益康唑三氮唑：氟康唑第121頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第122頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第123頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三氟康唑化學(xué)名2－[2,4-二氟苯基-1,3-雙(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丙2-醇第124頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三+Mg+第125頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第126頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.非氮唑類抗菌藥特比萘芬化學(xué)名(E)-N-(6,6-二甲庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲基本品為丙胺類抗真菌藥,其作用機(jī)制是抑制真菌的鯊烯環(huán)氧酶,干擾真菌細(xì)胞麥角甾醇的合成,具有光譜的抗真菌活性.第127頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、抗結(jié)核及抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核藥是能抑制結(jié)核分支菌，并用于治療結(jié)核病和防止該病傳播的藥物。第一個(gè)成功用于臨床的抗結(jié)核病藥為鏈霉素（1944），其后繼發(fā)現(xiàn)對(duì)－氨基水楊酸、氨苯硫脲、異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、乙胺丁醇和利福平等。第128頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）抗生素類抗結(jié)核病藥

硫酸鏈霉素，臨床用于治療各種結(jié)核病，對(duì)結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤(rùn)性肺結(jié)核有很好的療效。缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生耐藥性，主要副作用是對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有顯著毒害，嚴(yán)重時(shí)尚可產(chǎn)生眩暈、耳聾等，對(duì)腎臟有毒性第129頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三利福霉素R1R2HHHOCH2COOHOHOCH2CON(C2H5)2利福平B利福平SV利福酰氨O(jiān)H利福平第130頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）合成抗結(jié)核病藥第131頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第132頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第133頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第134頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三對(duì)胺基水楊酸鈉（AodiumP－Aminosalicylate.PAS-Na)

第135頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三CO2[H]H2SO4SO3Fe/H2SO41.NaOH2.HCl第136頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨苯硫脲（Thioacetazone，TB－1）化學(xué)名為4－乙酰氨基苯甲醛縮氨基硫脲第137頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三NaOH,SNa2SAc2O第138頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三異煙肼（Isoniazid，雷米封，Rimifon）化學(xué)名為4－吡啶甲酰肼。第139頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三V2O5,H2O,O2270℃,(4~5.3)×104Pa120～130℃H2N－NH2·H2O第140頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第141頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第142頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三（三）抗麻風(fēng)病藥抗麻風(fēng)病藥時(shí)能抑制麻風(fēng)桿菌用以治療麻風(fēng)病和防止該病傳播的藥物。從結(jié)構(gòu)上看，抗麻風(fēng)病藥包括砜類、硫脲類、抗生素、氯苯吩嗪類等。氨苯砜是人類使用治療麻風(fēng)病的第一個(gè)藥物。第143頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗病毒藥（AntiviralAgents）第144頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗病毒藥概述病毒是一類極小的微生物，不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，只行有一種核酸，即脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）。病毒沒有核糖體、線粒體或其它細(xì)胞器第145頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第146頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第147頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第148頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第149頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類第150頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、金剛烷胺類（Amantadine）金剛烷是飽和脂肪橋環(huán)烴，具有金剛烷基本母環(huán)的化合物，多數(shù)用作抗病毒藥，最常用的是金剛烷胺。本品主要通過阻止病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖而起作用。第151頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第152頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三金剛烷胺的合成H2AlCl3，H2OBr2HNO3CH3COOHH2第153頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三CH3CNNaOHHCl第154頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、核苷類（Nucleotides）核苷是由堿基和糖兩部分組成。五種堿基（A、C、T、U、G)中的一種與核苷或去氧核糖所組成的各種核糖核苷或脫氧核糖核苷稱天然核苷。第155頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第156頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三碘苷三氟胸苷阿糖胞苷第157頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三利巴韋林Ribavirin化學(xué)名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）第158頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三思考題1.簡(jiǎn)述喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)形式與發(fā)展過程及每個(gè)階段藥物的作用特點(diǎn)。答：喹諾酮類抗菌藥的反展大體上可分三個(gè)階段：第一階段（1962－1969年）報(bào)道了萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸等第一代藥物，其特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌具有中等活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和綠膿桿菌幾乎無(wú)作用，易產(chǎn)生耐藥性，在體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞副作用較大。第159頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二階段（1970－1977年）出現(xiàn)了吡哌酸，西諾沙星等第二代藥物，抗菌普大，除對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)活性外，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和綠膿桿菌也有作用，耐藥性低，副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。臨床主要用于泌尿道、腸道及耳鼻喉感染。第160頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三階段（1978年至今）出現(xiàn)了一系列含氟的喹諾酮藥物、如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，抗菌普廣，除對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有作用外，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也作用，抗菌作用強(qiáng)，藥代動(dòng)力學(xué)大大改善，在除腦組織和腦脊液外的各種組織和體液中均有良好的分布，而且耐藥性低，毒副作用效，為目前最常用的全合成抗菌藥。第161頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.磺胺類藥物的發(fā)展對(duì)推動(dòng)藥物化學(xué)發(fā)展有何重大意義。答：磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用在藥物化學(xué)史上史一個(gè)重要的里程碑，其開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病如腦膜炎、肺炎等得到了控制；其作用機(jī)制的闡明開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑，對(duì)藥物化學(xué)的發(fā)展起了重要作用。第162頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.試?yán)斫獯x拮抗的概念，磺胺類藥物是如何通過拮抗細(xì)菌的正常代謝而發(fā)展作用的？答：所謂代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性低和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。第163頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.什么是抗菌增效劑？簡(jiǎn)述各類抗菌增效劑的作用原理，說明SMZ常和TMP組成復(fù)方制劑使用的原因。答：抗菌增效劑是一類與某類抗菌藥物配伍使用時(shí)，以特定的機(jī)制增強(qiáng)改類抗菌藥物活性的藥物。TMP對(duì)磺胺類藥物有增效作用，原因是磺胺類藥物SMZ替代PABA參與葉酸合成，形成偽葉酸，導(dǎo)致無(wú)法形成二氫葉酸。而TMP抑制二氫葉酸合成酶，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，合用時(shí)可使細(xì)菌體內(nèi)的四氫葉酸合成雙重阻斷，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，作用可增效數(shù)倍至數(shù)十倍，所以SMZ常和TMP組成復(fù)方制劑來使用。第164頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.簡(jiǎn)述喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系。（1）喹諾酮類：1位：1位取代基的立體莫爾長(zhǎng)度對(duì)抗菌作用起關(guān)鍵作用，其最佳值為：0.417nm5位：5位取代基會(huì)降低抗菌活性。6位：氟原子引入可導(dǎo)致其抗菌性增加7位：氟哌酸在C7位引入哌嗪基團(tuán)，其抗G－和G+包括許多綠膿桿菌菌株的抗菌作用。（2）磺胺類：A.對(duì)氨基苯磺酰胺基是必須的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對(duì)位。而臨位或間位異構(gòu)體均無(wú)抑菌作用。第165頁(yè)，講稿共170頁(yè)，2023年5月2日，星期三B.芳伯胺基上一般沒有取代基，若有取代基，則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游歷的氨基才有效，如RCONH－，

R－N=N－，等，否則無(wú)效。C.磺酰胺基上多為N－單取代