磁共振成像造影劑的研究進(jìn)展

PAGEPAGE10磁共振成像造影劑的研究進(jìn)展摘要：磁共振成像造影劑可縮短質(zhì)子的馳豫時(shí)間，間接地改變質(zhì)子所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度，提高人體正常與患病部位的成像對(duì)比度，更好地對(duì)器官的病變進(jìn)行診斷。系統(tǒng)介紹了磁共振成像造影劑的定義、性質(zhì)、分類與研究現(xiàn)狀，討論了水溶性順磁性造影劑的研究進(jìn)展及發(fā)展方向。認(rèn)為合成具有高弛豫效率、對(duì)組織或器官有靶向性的造影劑，減小用藥劑量，降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。關(guān)鍵詞：磁共振成像；造影劑；Gd3+配合物；靶向性

1973年，Lauterbur首次將磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)應(yīng)用于人體診斷以來(lái)，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域已得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。磁共振成像利用生物體不同組織在外磁場(chǎng)影響下產(chǎn)生不同的共振信號(hào)來(lái)成像，信號(hào)的強(qiáng)弱取決于組織內(nèi)水的含量和水分子中質(zhì)子的弛豫時(shí)間。此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于人體的頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對(duì)檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進(jìn)行早期診斷，監(jiān)測(cè)人體循環(huán)系統(tǒng)的代謝，其成像對(duì)比度優(yōu)于CT掃描術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上MRI檢查約30%為增強(qiáng)檢查，即需要使用磁共振成像造影劑（MRIcontrastagent）。圖1是某患者肝部橫斷面成像圖，a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP1h后所得圖像，其成像圖明確顯示出腫瘤的大小和位置。圖1肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑Fig.1Typicalaxialimagesdrawnfromonepatient:(a)Thetargetedlivertumorasobtainedpriortotheinjectionofthecontrastagent;(b)onehourafterinjection傳統(tǒng)X射線和CT診斷造影所用造影劑的增強(qiáng)原理，是造影劑本身對(duì)X射線的阻擋作用直接造成的，而MRI造影劑本身不產(chǎn)生信號(hào)，信號(hào)來(lái)自氫原子核。MRI造影劑接近有關(guān)質(zhì)子后，可縮短這些質(zhì)子的弛豫時(shí)間，間接地改變這些質(zhì)子所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度，提高正常與患病部位的成像對(duì)比度，從而顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)，是用來(lái)縮短成像時(shí)間的成像增強(qiáng)對(duì)比劑。按照造影中以縮短T1弛豫時(shí)間為主（使磁共振信號(hào)增加）或以縮短T2弛豫時(shí)間為主（使磁共振信號(hào)下降），可將磁共振造影分為T(mén)1弛豫增強(qiáng)造影或T2弛豫增強(qiáng)造影，T1和T2弛豫時(shí)間的倒數(shù)，即1/T1和1/T2為兩者的弛豫率，弛豫效率為造影劑濃度和弛豫率關(guān)系的斜線。另外一種造影方法為使用一些無(wú)質(zhì)子的物質(zhì)或抗磁性物質(zhì)，目前主要應(yīng)用于胃腸腔造影。各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì)見(jiàn)表1。表1各造影劑基本物質(zhì)類型及性質(zhì)Tab.1Thecategoryandcharacterofvariouscontrastagents物質(zhì)類型對(duì)外磁場(chǎng)的反應(yīng)相對(duì)磁化率物質(zhì)舉例順磁性物質(zhì)*順外磁場(chǎng)方向+10金屬螯合物超順磁性物質(zhì)順外磁場(chǎng)方向+5000小鐵粒子鐵磁性物質(zhì)順外磁場(chǎng)方向+25000大鐵粒子注：*為已開(kāi)發(fā)MRI造影劑的為Gd3+、Mn2+和Dy3+的金屬螯合物。1MRI造影劑的基本性質(zhì)在MRI造影劑的研究報(bào)道中，已做過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的化合物達(dá)數(shù)百種，按其構(gòu)成大致可分為鐵磁性微粒、脂質(zhì)體、穩(wěn)態(tài)自由基、金屬小分子配合物和金屬大分子配合物等5種類型。按MRI造影劑在體內(nèi)的分布情況可分為非特異性細(xì)胞外液間隙對(duì)比劑、病灶靶向性造影劑和血池性造影劑。按作用機(jī)制則可分為縱向弛豫增強(qiáng)造影劑和橫向弛豫增強(qiáng)造影劑兩大類。作為藥物應(yīng)用于人體的MRI造影劑除了應(yīng)滿足藥物的基本要求、具有生物適應(yīng)性、水溶性好和自身有足夠的穩(wěn)定性外，還應(yīng)滿足以下特性。1）高弛豫率。順磁性金屬配合物對(duì)水質(zhì)子的弛豫增強(qiáng)作用分為內(nèi)配層和外配層貢獻(xiàn)兩部分，可以通過(guò)以下幾方面提高造影劑弛豫效率：①增多配位水分子數(shù)目，但為提高造影劑的體內(nèi)穩(wěn)定性，金屬離子必須與螯合劑螯合；②提高配位水分子的交換速率；③縮短配位水與順磁中心的距離；④選擇有效磁矩大的順磁中心，相對(duì)其他金屬離子，Gd3+的有效磁矩較高；⑤提高電子自旋弛豫速率；⑥通過(guò)與大分子偶聯(lián)提高配合物旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間。2）靶向性。目前，已應(yīng)用于臨床診斷的造影劑對(duì)肝、膽的成像效果較差，使造影劑在組織或器官有選擇性分布是提高成像對(duì)比度的重要因素。3）毒副作用低。造影劑中游離的稀土離子、配體毒性較強(qiáng)，而其配合物毒性較低。體內(nèi)的金屬離子與稀土離子的置換效應(yīng)是毒副作用的主要影響因素，所以MRI造影劑應(yīng)在體內(nèi)的有效期中為穩(wěn)定配合物。4）在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r(shí)間。為成像提供必要的時(shí)間，而又易于從體內(nèi)排除，不至于在體內(nèi)累積。2研究現(xiàn)狀第一種磁共振造影劑為德國(guó)Schering公司H.J.Weinmenn研制開(kāi)發(fā)的Gd-DTPA，是二乙三胺五乙酸(DTPA)與Gd（ΙΙΙ）的配合物，完成藥理與毒理實(shí)驗(yàn)后，于1983年用于臨床[1]。隨后。研究較多的是超順磁性造影劑和水溶性順磁性造影劑。超順磁性造影劑是一種以具有獨(dú)特晶體結(jié)構(gòu)Fe304為主要成分的特殊鐵磁性物質(zhì)，包括超小型超順磁性氧化鐵、單晶氧化鐵微聚體、脂質(zhì)體包裹的超順磁性氧化鐵和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、單克隆抗體等包裹的超小型超順磁性氧化鐵等。已進(jìn)入臨床應(yīng)用的有氧化鐵膠體注射液AMI-25(FeridexIV)、SHU-555A(Resovist)、GastrOmark(AdvanebdMagnetics)、超小型氧化鐵膠體AMI-227(Ferumoxtran)、NC100150（Clariscan）、口服胃腸道造影劑有AMI-121(Ferumoxil)和OMP(Obdoscan)等。水溶性順磁造影劑由順磁性金屬離子和配體組成，金屬離子主要為Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+和Dy3+。其中，Gd3+有7個(gè)未成對(duì)電子，自旋磁矩大，電場(chǎng)對(duì)稱，弛豫效率高，易與水配位，且配位水分子為8、9個(gè)，是造影劑的較佳選擇。但是，游離水合Gd3+及大多數(shù)配合物不能與靜脈血相容，易沉淀析出，毒性大。許多學(xué)者做了大量研究，選擇配體，以使配合物在血液與體液中高度穩(wěn)定。配體主要為多氨多羧化合物，如二乙三胺五乙酸(DTPA)、l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7,10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及它們的衍生物。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的有Gd-DTPA(馬根維顯,Magnevist)、Gd-DTPA-BMA(釓二胺,Omniscan)、Gd-DO3A-HP(釓替醇，Prohance)、Gd-DOTA(Dotarem)和Gd-DO3A-butrol(Gadobutrol)，其中后3種的滲透壓是Gd-DTPA的一半（見(jiàn)圖2）。除了Gd3+配合物外，Mn-DPDP也已應(yīng)用于臨床。圖2臨床使用的DTPA和DOTA衍生物配體的結(jié)構(gòu)式Fig.2ThestructureofsomederivantfromDTPAandDOTA3研究進(jìn)展近年來(lái)，造影劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究主要是對(duì)配體的改進(jìn)，而金屬離子一般選擇Gd3+。配體有線性及大環(huán)兩大類，當(dāng)前主要趨勢(shì)是對(duì)DTPA和DOTA兩類配體的基本骨架做化學(xué)修飾，以提高選擇性與適應(yīng)性。其主要研究方向分3類討論。3.1修飾為電中性配合物，使造影劑的滲透壓與血漿相近，降低毒副作用臨床常用的造影劑如Gd-DTPA，是小分子離子型造影劑，體內(nèi)滲透壓較高，在體內(nèi)存留時(shí)間較短，易經(jīng)腎臟代謝后迅速排除，不具有組織或器官的選擇性。將DOTA、DTPA修飾為電中性配合物，可使其有較低的滲透壓，降低毒副作用，如非離子型造影劑Gd-DTPA-BMA、Gd-DTPA-BMEA(Optimark)和Gd-DO3A-HP等（見(jiàn)圖2）。另外，還有Dy(ΙΙΙ)-DTPA-BMA已發(fā)展成為T(mén)2弛豫增強(qiáng)造影劑。Bligh[2]等人用DTPA雙酸酐與各類型胺反應(yīng)，制備雙酰胺類非離子型配體，并研究了其穩(wěn)定常數(shù)與弛豫率。研究表明，非離子型造影劑的弛豫率比Gd-DTPA有較大的提高，用藥量減小，但穩(wěn)定常數(shù)略有減小。3.2提高穩(wěn)定性與選擇性在對(duì)造影劑的配體骨架進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)，可引入各類基團(tuán)，改變其疏水性能，以提高對(duì)組織或器官的選擇性。目前，主要研究的方向是應(yīng)用于肝臟、腫瘤區(qū)域和血池造影的3類靶向性造影劑。在配合物骨架中引入疏水性基團(tuán)，例如長(zhǎng)鏈雙酰胺、脂類和苯環(huán)等，能增加分子的親脂性，易被肝細(xì)胞選擇性攝取，具有成為較好的肝成像造影劑的潛質(zhì)。已進(jìn)入臨床研究的有BOPTA(dadobenatedimeglumine)、Gd-EOB-DTPA(gadoxeticacid，disodiumsalt)和具有顯著的親脂性和穩(wěn)定性的WIN70197。JianghuaFeng等人合成了4種Gd與DTPA衍生物的配合物：Gd(DTPA-BDMA)、Gd(DTPA-BDEA)、Gd(DTPA-BIN)和Gd(cyclic-DTPA-1,2-pn)[3]（見(jiàn)圖3）。他們?cè)谂Ｑ灏椎鞍字酗@示較好的弛豫能力，具有肝靶向性，且水溶性好，低毒性，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。他們還制備并研究了鑭系金屬的含氧多聚物Gd2P2W18O62和K15[(GdO)3(PW9O34)2][4]，弛豫效率分別為28.4L/mmol·s和11.2L/mmol·s(400MHz，25℃)。前者擁有較高弛豫效率，但生物適應(yīng)性低，無(wú)明顯組織選擇性；后者易從腎臟排泄，有較好的肝、腎靶向性。圖3由DTPA衍生的配體結(jié)構(gòu)式Fig.3ThestructureofthederivantfromDTPA文獻(xiàn)[5]用酪氨酸、苯丙氨酸十八烷酯修飾DTPA所合成的造影劑，既對(duì)肝具有較好的靶向性，又提高了弛豫效率。包含碘的DTPA單酰胺與Gd3+的配合物以及在DTPA骨架上構(gòu)型專一的接入兩個(gè)苯基后，與Gd3+的配合物也有較好的肝靶向性[6]。金屬卟啉配合物能快速地從血液中清除并累積于肝、腎和腫瘤組織中。曾有人研制了Mn-卟啉配合物的腫瘤靶向性造影劑[7]，合成了一系列水溶性金屬卟啉腫瘤靶向選影劑，并研究了造影劑的體外弛豫率和在腫瘤細(xì)胞中的富集過(guò)程[8]。Sessler合成了一系列卟啉衍生物Tempt1yrins，這類造影劑的Gd3+含有較多的配位水分子(4~5個(gè))，弛豫效率較高，能檢測(cè)微小的腫瘤病灶，利于腫瘤的早期診斷[9]。Wiener等人利用腫瘤能選擇攝取葉酸的特性，合成了含葉酸基團(tuán)的造影劑[10]，實(shí)驗(yàn)證明這類造影劑對(duì)腫瘤具有較好的靶向性。Wallace等人合成的MP-2269與血漿蛋白結(jié)合較強(qiáng)，偶聯(lián)使其弛豫效率明顯提高，在人血液中的弛豫效率為26.1L/mmol·s[11]。類似的DTPA單取代（mono-）、雙取代（di-）和三取代（tri-）衍生物[12]也被認(rèn)為是MRI血管造影術(shù)可行的造影劑（見(jiàn)圖4）。McMurry等人合成一系列含不同親脂基的磷酸取代DTPA，其中MS325(AngioMark)與血清白蛋白結(jié)合較強(qiáng)[13]（見(jiàn)圖4）。圖4配體的結(jié)構(gòu)式Fig.4ThestructureofligandsMarcPort等人以親水性基團(tuán)修飾Gd-DOTA合成了P792(Vistarem)(見(jiàn)圖5，a)，具有較高的馳豫效率（29L/mmol·s）、較好的生物配伍性，以極大分子量使其流量近似于Gd-DOTA的125倍，低于常規(guī)的內(nèi)皮擴(kuò)散，使其成為可快速清除的血池造影劑（RCBPA），適用于冠狀血管成像、血管造影、灌注成像和滲透性成像（局部缺血和腫瘤分類）[14]。圖5DOTA衍生物配體結(jié)構(gòu)式Fig.5ThestructureofligandsderivefromDOTAPierLucioAnelli等人利用（R）-2-苯甲氧基-N-苯基-氮丙啶作中間體，合成了一系列cyclen上含有2或4個(gè)羥基及羥甲基的純手性的DOTA衍生物（見(jiàn)圖5，b和c），并用X射線晶體衍射測(cè)定了衍生物的晶體結(jié)構(gòu)[15]。生物實(shí)驗(yàn)表明，這些DOTA衍生物與Gd3+合成的配合物具有低毒性。文獻(xiàn)[16]將一系列二氫吡啶衍生物引入DTPA，合成了一系列Gd3+、Fe3+和Mn2+的配合物。測(cè)定結(jié)果表明，這些化合物有較高的弛豫性能，是潛在的腦靶向性造影劑。3.3與高分子共價(jià)偶聯(lián)，增強(qiáng)弛豫效率和靶向性將DTPA、DOTA以聚酰胺或聚酯等形式引入高分子的主鏈，或者與天然高分子、人工合成的高分子進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)可形成大分子造影劑，能降低分子的旋轉(zhuǎn)速率，提高弛豫效率，而且能在血管中相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的濃度，有利于血管造影，因此又稱血池造影劑。同時(shí)，如果在高分子載體上連接對(duì)人體某一組織或器官具有親和性的基團(tuán)，還能增強(qiáng)對(duì)組織或器官的靶向性。在此類化合物中，主要是主鏈含有DTPA、DOTA的大分子造影劑。曾有人用DTPA雙酸酐與二醇或二胺類化合物進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列的聚酯、聚酰胺以及聚酯酰胺共聚物造影劑配體，進(jìn)一步與順磁金屬Gd3+離子絡(luò)合，得到主鏈含有DTPA的大分子造影劑，并對(duì)各類型造影劑的弛豫效率和動(dòng)物體內(nèi)成像造影進(jìn)行了研究。與Gd-DTPA相比，主鏈含DTPA的大分子造影劑顯著地提高了弛豫效率，增強(qiáng)了成像的對(duì)比度和清晰度。其次，還有側(cè)鏈含有DTPA、DOTA或靶向性基團(tuán)的大分子造影劑。多種天然高分子如抗體、血紅細(xì)胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖和聚氨基酸等人工合成的生物可相容性高分子，常被用作Gd-DOTA、Gd-DTPA的載體。最早研究的載體是單克隆抗體，由于抗體使用過(guò)程中的不穩(wěn)定性和體內(nèi)免疫反應(yīng)等原因，離臨床應(yīng)用還有較大距離。因此，開(kāi)始選擇穩(wěn)定性好、價(jià)廉易得的白蛋白等天然蛋白，將Gd-DTPA、Gd-DOTA等與蛋白質(zhì)結(jié)合制備配體。結(jié)果表明，這類造影劑的弛豫效率得到了顯著的提高，但水溶性和穩(wěn)定性會(huì)有所降低。Sun等人用Gd-DTPA與血清蛋白(Albumin)結(jié)合制備大分子造影劑Albumin-(Gd-DTPA)[17]。通過(guò)對(duì)造影劑的弛豫效率、磁共振成像性能以及在動(dòng)物體內(nèi)的代謝過(guò)程的研究，發(fā)現(xiàn)Albumin-(Gd-DTPA)具有較高的弛豫率，而且能成功地得到心血管的清晰成像。Aime等人將Gd-DOTA與血清白蛋白(HSA)共價(jià)偶聯(lián)，制備了Gd-DOTA-HAS，弛豫效率得到了很大的提高[18]。B.Misselwitz等人合成的Gadomer-17包含24個(gè)Gd原子，有較大水合半徑（hydrationradius），表觀分子量約35×1.66×10－21g，從血管內(nèi)壁的擴(kuò)散率較低，但能夠通過(guò)腎小球過(guò)濾，24h內(nèi)由腎臟以非代謝形式排出[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低劑量的Gadomer-17即可以定量灌注法檢測(cè)心肌，得到清晰的血管造影照片。B22956/1(gadoleticacid)為DTPA衍生物與脫氧膽酸偶聯(lián)的螯合物，由于與血清白蛋白之間為可逆的鍵合，使之有較高的弛豫效率及在人體血液中較長(zhǎng)的半衰期[20]。初步的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，在注射50mmol/kg劑量后T1縮短為100ms左右，30min內(nèi)對(duì)冠狀動(dòng)脈有較好的顯像效果。以平均聚合度60~70的聚賴氨酸(poly-L-lysine)為載體，在其側(cè)鏈氨基上共價(jià)連接DTPA配體，與Gd3+配位后即生成大分子造影劑。其弛豫率是Gd-DTPA的3倍多，半衰期較Gd-DTPA顯著延長(zhǎng)[21]。將Gd-DTPA衍生物分別共價(jià)偶聯(lián)到聚酰胺氨型樹(shù)形高分子(polyamidoaminedendrimer)的分子表面上，比Gd-DTPA的弛豫率有顯著提高[22]。4發(fā)展趨勢(shì)磁共振造影劑的優(yōu)異功效使其成為MRI日常應(yīng)用中的重要輔助手段，首例肝靶向性造影劑已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，淋巴和血池造影劑也即將進(jìn)入日常應(yīng)用。不久的將來(lái)，能廣泛應(yīng)用的病變區(qū)或器官靶向性造影劑將成為醫(yī)學(xué)診斷成像的基本工具。但是，在進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，MRI造影劑待改善的地方很多，如順磁效率（包括T1和T2）、用藥劑量、制備成本、毒性與穩(wěn)定性、在生物體內(nèi)的分布、代謝及藥理等方面的問(wèn)題。近年來(lái)，隨著MR新成像技術(shù)（如MR血管造影、灌注MR、擴(kuò)散加權(quán)MRI等）的發(fā)展及其在臨床診斷中應(yīng)用的普及，MRI造影劑的研究和開(kāi)發(fā)將面臨更大的挑戰(zhàn)，合成具有高弛豫效率、對(duì)組織或器官有靶向性的造影劑、減小用藥劑量、降低造影劑的毒性和制備成本是研究的主要方向。參考文獻(xiàn)：[1]何國(guó)祥，王毅翔.造影劑藥理學(xué)及臨床應(yīng)用[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002.[2]BLIGHSWA，CHOWDHURYAS，KENNEDYD，etal.Non-ionicbulkyGd3+DTPA-Bisamidecomplexesaspotentialcontrastagentsformagneticresonanceimaging[J].MagnResonMed，1999，41：767-773.[3]FENGJiang-hua，SUNGuo-ying，PEIFeng-kui，etal.ComparisonbetweenGd-DTPAandSeveralBisamideDerivativesasPotentialMRIContrastAgents[J].Bioorganic&MedicinalChemistry，2003，11：3359-3366.[4]FENGJiang-hua，SUNGuo-ying，PEIFeng-ku，etal.ComparisonbetweenGd-DTPAandtwogadoliniumpolyoxometalatesaspotentialMRIcontrastagents[J].JournalofInorganicBiochemistry，2002，92：193-199.[5]ZHAOX，ZHUORX，LUZR.Synthesis,characterizationandre1axivityofamhipietmechelatesofDTPAderivatixeswithGd3+Yb2+Mn2+[J].Polyhedron，1997，16(16)：2755-2759.[6]SAJIKIH，ONGKY.SynthesisofC2-Symmetric(S,S)-1,4-Dibenzyl-DTPAand1,4-meso-Dibenzyl-DTPAviaChiralDiamines[J].Tetrahedron，1996，52：145-147.[7]YOUNGESW，WRIGHTM，SESSLERJL，etal.Texaphyrin–lipophilicmoleculevesiclecomplexes,membraneincorporationoftexaphyrins,anduseindiagnosisandtherapy[P].PCTInt.ApplWO，9746262，l997-12-11.[8]羅毅，梅二文，卓仁禧.水溶性金屬卟啉腫瘤靶向磁共振成像造影劑的研究[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1995，16（10）：1629-1639.[9]SESSLERJ.RedlightforPhotodynamics[J].ChemistryinBritan，1998，(5)：18-25.[10]WIENEREC，KONDAS，SHADRONA，etal.Targetingdendrimerchelatestotumorsandtumorcellsexpressingthehigh-affinityfolatereceptor[J].InvestRadiol，1997，32：748-754.[11]WALLACERA，HAARJP，MILLERDB，etal.SynthesisandpreliminaryevaluationofMP-2269:anovel,nonaromaticsmall-moleculeblood-poolMRcontrastagentMagn.Reson[J].Med，1998，40：733-739.[12]ANELLIPL，BELTRAMIA，UGGERIF，etal.Chelatingcompounds,theirchelateswithparamagneticmetalions,theirpreparationanduse[P].EurpatApplEP822180，1998；Chem.Abstr.1998，128，75395w.[13]MCMURRYTJ，SAJILIH，SCOTTDM，etal.Diagnosticimagingcontrastagentswithextendedbloodretention[P].PCTIntApplWO9623526，1996；Chem.Abstr.1996，125，230822y.[14]MARCP，CLAIREC，OLIVIERR，etal.P792:arapidclearancebloodpoolagentformagneticresonanceimaging:preliminaryresults[J].MagneticResonanceMaterialsinPhysics，BiologyandMedicine，2001，12：121-127.[15]ANELLIPL，BELTRAMIA，F(xiàn)RANZINIM，etal.Gd(III)complexesofpoly(hydroxymethyl)substitutedderivativesof1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacid[J].InorganicaChimicaActa，2001，317：218-229.[16]鄭書(shū)展，簡(jiǎn)亞軍，白銀娟，等.Gd(DTPA-DHP)的合成及其在牛血清白蛋白溶液中的弛豫性能[J].西北大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2003，33(增刊)：155-159.[17]SUNMY，WANGZH，CARPENTERPM，etal.CharacterizationofN-ethyl-N-nitrosourea-inducedmalignantandbegignbreasttumorsinratsbyusingthreeMRcontrastagents[J].JMagnResonImag，1999，9：177-186.[18]AIMES，BOTTAM，CRICHSG，etal.TowardsMRIcontrastagentofimprovedefficacyNMRrelaxo-metricinvestigationsofthebindinginteractionHASofanovelheptadentatemacrocyclictriphosphonateGd3+complex[J].JBiolInorgChem，1997，2(4)：470-474.[19]MISSELWITZB，SCHMITT-WILLICHH，EBERTW，etal.PharmacokineticsofGadomer-17,anewdendriticmagneticresonancecontrastagent[J].Magma，2001，12(2~3)：128-34.[20]CAVAGNAFM，LORUSSOV，ANELLIPL，etal.Preclinicalprofileandclinicalpotentialofgadocoleticacidtrisodiumsalt(B22956/1),anewintravascularcontrastmediumforMRI[J].AcadRadiol，2002，2(9)：491-494.[21]DEUTSCHJ，GRIESH，KLIEGIEE，etal.N-alkylatedmetaliorn-cotaningPolymercomplexes，theirpreparationanddiagnosticreagentscontainingthem[P].GerOf