安維汀抗血管機制課件

安維汀抗血管生成控制腫瘤機制抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應(yīng)

1–41.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19903VEGF和其受體相互作用調(diào)節(jié)血管生成1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–1941.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進現(xiàn)有內(nèi)皮細胞的存活1,2,6–8有助于血管異?；?,2,6,7,9VEGF配體與VEGF受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)排列和機構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011a)異常血管b)正常血管c)正?；哪[瘤血管腫瘤內(nèi)血管壁的細胞功能也是異常的1,2抑制VEGF可以逆轉(zhuǎn)其中部分異常血管1、2貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,26貝伐珠單抗VEGF受體VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–137腫瘤血管系統(tǒng)的退化臨床前證據(jù)1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的重要作用1在抗VEGF抗體G6-31治療的人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng)G6-31給藥48小時內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes20099對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B臨床前證據(jù)2:

降低MVD1在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA199610對照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1

MVD=微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA抑制新血管生長臨床前證據(jù)1:

延緩腫瘤生長1人結(jié)腸癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1每周2次給予抗VEGF抗體，持續(xù)3周，或直至研究結(jié)束抗VEGF抗體B20-4.1和B20-4.1.1作為貝伐珠單抗的替代品與對照組相比，抗VEGF治療延緩的腫瘤生長當治療持續(xù)較長時間時，腫瘤抑制更有效與對照組相比，生存期顯著延長(p<0.05)121.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB EOS=研究結(jié)束* 持續(xù)3周? 持續(xù)至研究結(jié)束長期的抗VEGF治療降低腫瘤生長接受更長時間抗VEGF治療的動物存活時間更長平均腫瘤體積(mm3)短期抗VEGF*長期抗VEGF?天研究中存活的動物(%)對照天對照抗現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性降低現(xiàn)存血管的通透性，帶來的抗腫瘤作用1,214血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–3血管通透性下降5,61.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性的降低1–4臨床前證據(jù)1:

血管通透性下降1生長于明膠覆蓋的聚酯膜上的人臍靜脈內(nèi)皮細胞暴露于腫瘤VEGF，并接受或不接受貝伐珠單抗治療1采用為期60分鐘的酚紅彌散法測定單層膜的通透性，并與不含細胞的膜彌散進行比較1存在來自乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性11.Prager,etal.MolOncol201015* p<0.05 FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevierVEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)臨床前證據(jù)2:

在體內(nèi)，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水1新西蘭兔靜脈注射貝伐珠單抗或空白對照，30分鐘后腹腔注射滑石粉或硝酸銀1在注射后至最多7天的不同時間點，通過檢測伊文氏藍的濃度來確定血管的滲透性3天內(nèi)，貝伐珠單抗顯著降低血管通透性(p=0.034)161.Ribeiro,etal.Respirology2009與對照組相比，貝伐珠單抗組顯著減少胸腔積液的量，并降低肉眼觀察下胸膜粘連評分這些發(fā)現(xiàn)提示，在該模型中，貝伐珠單抗可減少胸腔積液與腹水* 通過檢測伊文氏藍濃度. FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.?2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley&Sons,Inc.貝伐珠單抗對胸腔血管系統(tǒng)通透性的作用貝伐珠單抗對胸腔積液量的作用胸腔積液*(μg)滑石粉誘導(dǎo)的胸腔積液硝酸銀誘導(dǎo)的胸腔積液無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療未提供數(shù)據(jù)胸腔積液量*(mL)天對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–1317腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常貝伐珠單抗一線治療，對腫瘤的控制超越傳統(tǒng)治療1–41.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Sandler,etal.NEJM2006;3.Gray,etal.JCO2009;4.Escudier,etal.Lancet2007* AVOREN臨床研究4最初的主要研究終點為OS。次要研究終點包括PFS和安全性；但是，在研究進行過程中，新的有效治療方法的獲批，干擾了OS分析，注冊機構(gòu)同意將PFS作為主要評價結(jié)果IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亞葉酸;CP=卡鉑/紫杉醇;Pac=紫杉醇;IFN=干擾素主要終點OS1主要終點OS2主要終點PFS3注冊終點PFS4*在數(shù)個關(guān)鍵研究中，貝伐珠單抗證明了顯著的臨床獲益貝伐珠單抗一線治療，抑制血管生成以提高腫瘤控制，超越單純傳統(tǒng)治療1–41.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Gray,etal.JCO2009;3.Sandler,etal.NEJM2006;4.Escudier,etal.Lancet2007IFL=伊立替康/5-氟尿