妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥課件

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥地域性及種族性：高發(fā)地區(qū)：南美、歐洲的瑞典、亞洲地區(qū)國內(nèi)高發(fā)區(qū)：主要集中在長江流域（四川、重慶、上海等地）南美印地安混血人發(fā)生率最高季節(jié)性：深秋或冬季發(fā)病率高家族遺傳性流行病學(xué)與雌激素、遺傳、種族及環(huán)境有關(guān)

■雌激素學(xué)說

■家族遺傳學(xué)說

■免疫學(xué)說

■環(huán)境學(xué)說

病因

肝臟腸道

膽固醇→初級膽酸→次級膽酸┃隨糞便排出肝竇狀隙膜攝取、肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)→膽管膜載體排泄→膽小管→腸道膽酸的合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)ICP有家族發(fā)生現(xiàn)象有學(xué)者推測ICP的發(fā)生可能是X-連鎖遺傳，家族中的男性可以是基因攜帶者家族遺傳學(xué)說雌激素使膽管通透性增強(qiáng)雌激素水平升高使Na+-K+-ATP酶活性下降雌激素代謝產(chǎn)物有A-環(huán)葡萄糖醛酸雌激素和D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物，導(dǎo)致膽酸排泄障礙雌激素誘導(dǎo)ICP低硒可致機(jī)體過氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積ICP冬季多發(fā)于夏季遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異常或應(yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度環(huán)境學(xué)說?縮短產(chǎn)檢間隔時(shí)間，監(jiān)測膽汁酸變化，加強(qiáng)胎兒監(jiān)測季節(jié)性：深秋或冬季發(fā)病率高血漿置換：重癥ICP，考慮價(jià)格昂貴，血制品副作用，臨床甚少用◢產(chǎn)檢時(shí)常規(guī)詢問有無瘙癢癥狀，有癥狀者即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸＞28周，重度ICP，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫■雌激素學(xué)說甘膽酸＞21.生化指標(biāo)監(jiān)測膽固醇→初級膽酸→次級膽酸5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；膽酸的合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)胚胎是半移體同種移植物，正常妊娠時(shí)，油浴封閉抗體的存在，母胎間維持免疫平衡，ICP患者母胎間HLA-Ⅱ(人類白細(xì)胞）類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致母胎間免疫平衡失衡妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥?合并雙胎或多胎妊娠、重度子癇前期等5umol/l或總膽汁酸30-40umol/l；即將臨產(chǎn)或偶爾宮縮時(shí)胎兒突然死亡5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸?瘙癢發(fā)生2-4周后部分患者出現(xiàn)黃疸肝臟穿刺活檢：有創(chuàng)性操作，甚少用D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物，導(dǎo)致膽酸排泄障礙胚胎是半移體同種移植物，正常妊娠時(shí)，油浴封閉抗體的存在，母胎間維持免疫平衡，ICP患者母胎間HLA-Ⅱ(人類白細(xì)胞）類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致母胎間免疫平衡失衡免疫學(xué)說皮膚瘙癢：主要首發(fā)癥狀

■初起時(shí)為手掌、腳掌或臍周，逐漸加劇延及四肢、軀干、顏面部。

■程度不一，多夜間加重

■70%發(fā)生在妊娠晚期，平均30周左右，少數(shù)出現(xiàn)孕中期

■絕大部分分娩后24-48小時(shí)后消失，少數(shù)在1周或1周以上緩解

臨床表現(xiàn)黃疸：

?瘙癢發(fā)生2-4周后部分患者出現(xiàn)黃疸

?發(fā)生率20%-50%?多數(shù)為輕度黃疸

?分娩后1-2周消退其他：少數(shù)可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等非特異性癥狀膽汁酸：膽汁酸改變是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)

?總膽汁酸：評估ICP的嚴(yán)重程度

?甘膽酸：敏感性強(qiáng)，可作為篩查或隨訪ICP的指標(biāo)肝酶?谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，一般在正常值的2-10倍，分娩后10d左右回復(fù)正常，不遺留肝臟損害

?a-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：反應(yīng)肝細(xì)胞損害快速而特異的指標(biāo)

?a-羥丁酸脫氫酶：研究發(fā)現(xiàn)ICP患者a-羥丁酸脫氫酶顯著升高，其中該水平與總膽紅素及踐行磷酸酶呈正相關(guān)，但能否作為評估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見支持性證據(jù)輔助檢查膽紅素：一般正常或輕度升高，平均30-40umol/l，最高小于170umol/l以直接膽紅素為主肝臟B超及肝炎病毒學(xué)檢查：肝臟B超無特異性改變，單純ICP者，肝炎病毒學(xué)檢查為陰性肝臟穿刺活檢：有創(chuàng)性操作，甚少用胎盤病理檢查：ICP孕婦胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積，合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體崖增多，血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫，間隙狹窄皮膚瘙癢、可伴有黃疸TBA（血清膽汁酸）大于10umol/l、甘膽酸大于10.75umol/lALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）、AST（門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）輕度升高一旦分娩癥狀很快消失

主要與皮膚病變、妊娠合并肝病、梗阻性黃疸鑒別診斷及鑒別診斷輕度：

★總膽汁酸10-39umol/l，甘膽酸10.75-43umol/l，總膽紅素<21umol/l，直接膽紅素<6umol/l，ALT<200U/L

★臨床表現(xiàn)以瘙癢為主，無明顯其他不適重度：

★總膽汁酸≥40umol/l，甘膽酸≥43umol/l，總膽紅素≥21umol/l，直接膽紅素≥6umol/l，ALT≥200U/L，AST≥200U/L

★瘙癢嚴(yán)重，伴有其他癥狀

★<34周發(fā)生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP，曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者

疾病嚴(yán)重程度皮膚瘙癢易有皮膚抓痕，易發(fā)膽石病影響維生素K吸收，肝功能異常影響凝血因子合成，容易出現(xiàn)產(chǎn)后出血易并發(fā)羊水過少、胎兒宮內(nèi)生長首先、胎兒窘迫、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒窒息即將臨產(chǎn)或偶爾宮縮時(shí)胎兒突然死亡ICP對母親的影響ICP對胎兒的影響

目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低膽汁酸水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結(jié)局病情監(jiān)測

生化指標(biāo)監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測一般情況處理藥物治療治療胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測

胎動(dòng)：危險(xiǎn)信號：胎動(dòng)減少、消失、頻繁或無間歇的躁動(dòng)

NST：33-34周，每周1次，＞34周，每周2次

臍動(dòng)脈血流分析：臍動(dòng)脈S/D對圍產(chǎn)兒預(yù)后有重要的意義，＞34周每周復(fù)查一次生化指標(biāo)監(jiān)測：甘膽酸10.75-21.5umol/l，總膽汁酸10-20umol/l，或ALT＜100U/L且無宮縮者，＜32周，1-2周復(fù)查，＞32周，1周復(fù)查

甘膽酸＞21.5umol/l，總膽汁酸＞20umol/l，或ALT＞100U/L，無論孕周大小，1周復(fù)查病情監(jiān)測門診管理：

?

甘膽酸10.75-21.5umol/l或總膽汁酸10-20umol/l、ATL＜100U/L且無宮縮、無癥狀或癥狀較輕者

?口服降膽酸藥物，7-10天1療程

?縮短產(chǎn)檢間隔時(shí)間，監(jiān)測膽汁酸變化，加強(qiáng)胎兒監(jiān)測?縮短產(chǎn)檢間隔時(shí)間，監(jiān)測膽汁酸變化，加強(qiáng)胎兒監(jiān)測產(chǎn)前血清總膽汁酸＞40umol/l是預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的較好指標(biāo)維生素K：產(chǎn)前使用，減少出血風(fēng)險(xiǎn)季節(jié)性：深秋或冬季發(fā)病率高■免疫學(xué)說影響維生素K吸收，肝功能異常影響凝血因子合成，容易出現(xiàn)產(chǎn)后出血妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥膽酸的合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)◆需要終止妊娠護(hù)肝藥物：不宜同時(shí)應(yīng)用多種護(hù)肝抗炎藥物，一面加重肝臟負(fù)荷及藥物相互作用護(hù)肝藥物：不宜同時(shí)應(yīng)用多種護(hù)肝抗炎藥物，一面加重肝臟負(fù)荷及藥物相互作用TBA（血清膽汁酸）大于10umol/l、甘膽酸大于10.■雌激素學(xué)說◢發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶升高、膽紅素水平升高即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸血漿置換：重癥ICP，考慮價(jià)格昂貴，血制品副作用，臨床甚少用建議在ICP高發(fā)區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查雌激素代謝產(chǎn)物有A-環(huán)葡萄糖醛酸雌激素和D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測TBA（血清膽汁酸）大于10umol/l、甘膽酸大于10.5umol/l或總膽汁酸30-40umol/l；◢發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶升高、膽紅素水平升高即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸住院標(biāo)準(zhǔn)◆甘膽酸＞21.5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸

◆出現(xiàn)宮縮，尤其是規(guī)律宮縮◆瘙癢癥狀嚴(yán)重◆門診治療無效◆需要終止妊娠◆28-32周后出現(xiàn)的ICP低脂飲食適當(dāng)休息：左側(cè)臥位，自數(shù)胎動(dòng)吸氧：改善胎盤血供減輕瘙癢癥狀：薄荷爐甘石洗劑一般情況處理基本原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡單目前尚無一種藥物可以治療ICP降膽汁酸藥物

◎熊脫氧膽酸（UDCA、憂思弗）：ICP治療一線用藥常規(guī)劑量：15mg/kg/d，分3次口服，若常規(guī)劑量療效不佳，無明顯副作用時(shí)可加大劑量1.5-2.0g每日，尚無證據(jù)表明對胎兒有直接損害◎S-腺苷蛋氨酸（思美泰）：ICP二線用藥或聯(lián)合用藥，靜滴：1-2g每日，12-14d，口服：500mg，bid藥物治療護(hù)肝藥物：不宜同時(shí)應(yīng)用多種護(hù)肝抗炎藥物，一面加重肝臟負(fù)荷及藥物相互作用地塞米松：＜34周，估計(jì)7天內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn)，促胎肺成熟緩解瘙癢癥狀：薄荷類藥物外涂血漿置換：重癥ICP，考慮價(jià)格昂貴，血制品副作用，臨床甚少用維生素K：產(chǎn)前使用，減少出血風(fēng)險(xiǎn)ICP患者發(fā)生臨床上無任何先兆的胎心消失終止妊娠時(shí)機(jī)及方式選擇重要終止妊娠時(shí)機(jī)選擇:根據(jù)發(fā)病孕周，病程、瘙癢程度、生化指標(biāo)及治療效果、孕周、胎兒宮內(nèi)情況綜合考慮

產(chǎn)前血清總膽汁酸＞40umol/l是預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的較好指標(biāo)足月（≥37周）后盡早終止妊娠可以避免進(jìn)行待產(chǎn)可能出現(xiàn)的胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)科護(hù)理終止妊娠時(shí)機(jī)

≥37周：甘膽酸＞43umol/l或總膽汁酸＞30umol/l、伴有黃疸，總膽紅素＞20umol/l

34-37周：甘膽酸＞64.5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；伴有黃疸，總膽紅酸＞20umol/l；或既往因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者，此次妊娠為重度ICP

32-34周：重度ICP，宮縮＞4次/h或強(qiáng)度＞30mmHg，保胎藥物治療無效

＞28周，重度ICP，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫繼續(xù)妊娠并嚴(yán)密監(jiān)測：

甘膽酸＜43umol/l或總膽汁酸＜30umol/l、肝酶水平正?；蜉p度升高，無黃疸，無胎兒宮內(nèi)窘迫吉祥，孕周＜34周，盡可能延長孕周，＜40周，可待自然臨產(chǎn)后徑陰道分娩權(quán)衡后綜合考慮：

34-37周：甘膽酸43-64.5umol/l或總膽汁酸30-40umol/l；＜34周：甘膽酸＞64.5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；

ICP合并其他如子癇前期、雙胎妊娠等剖宮產(chǎn)指征

?

重度ICP

?

既往死胎死產(chǎn)史、新生兒窒息或死亡史

?

高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫或胎盤功能嚴(yán)重下降

?

合并雙胎或多胎妊娠、重度子癇前期等

?

存在其他陰道分娩禁忌癥

引產(chǎn)時(shí)先行OCT，陰道分娩過程嚴(yán)密監(jiān)測宮縮、胎心情況，避免宮縮過強(qiáng)、產(chǎn)程過長，做好新生兒窒息準(zhǔn)備，適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征加強(qiáng)妊娠期ICP篩查工作；建議在ICP高發(fā)區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查

◢產(chǎn)檢時(shí)常規(guī)詢問有無瘙癢癥狀，有癥狀者即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸

◢發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶升高、膽紅素水平升高即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸

◢ICP高危者，28周測定血清總膽汁酸或甘膽酸，結(jié)果正常者，3-4周復(fù)查

◢一般孕婦32-34周常規(guī)測定血清總膽汁酸或甘膽酸重在預(yù)防肝臟穿刺活檢：有創(chuàng)性操作，甚少用■免疫學(xué)說5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；肝臟B超及肝炎病毒學(xué)檢查：肝臟B超無特異性改變，單純ICP者，肝炎病毒學(xué)檢查為陰性■程度不一，多夜間加重5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸隨糞便排出?發(fā)生率20%-50%★總膽汁酸≥40umol/l，甘膽酸≥43umol/l，總膽紅素≥21umol/l，直接膽紅素≥6umol/l，ALT≥200U/L，AST≥200U/L膽酸的合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)肝竇狀隙膜攝取、肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)→膽管膜載體32-34周：重度ICP，宮縮＞4次/h或強(qiáng)度＞30mmHg，保胎藥物治療無效?谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，一般在正常值的2-10倍，分娩后10d左右回復(fù)正常，不遺留肝臟損害?存在其他陰道分娩禁忌癥基本原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡單產(chǎn)前血清總膽汁酸＞40umol/l是預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的較好指標(biāo)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異常或應(yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度■70%發(fā)生在妊娠晚期，平均30周左右，少數(shù)出現(xiàn)孕中期建議在ICP高發(fā)區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查膽酸的合成、代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)TBA（血清膽汁酸）大于10umol/l、甘膽酸大于10.胚胎是半移體同種移植物，正常妊娠時(shí)，油浴封閉抗體的存在，母胎間維持免疫平衡，ICP患者母胎間HLA-Ⅱ(人類白細(xì)胞）類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致母胎間免疫平衡失衡5umol/l或總膽汁酸30-40umol/l；引產(chǎn)時(shí)先行OCT，陰道分娩過程嚴(yán)密監(jiān)測宮縮、胎心情況，避免宮縮過強(qiáng)、產(chǎn)程過長，做好新生兒窒息準(zhǔn)備，適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異常或應(yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度建議在ICP高發(fā)區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查◢發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶升高、膽紅素水平升高即監(jiān)測血清總膽汁酸或甘膽酸血漿置換：重癥ICP，考慮價(jià)格昂貴，血制品副作用，臨床甚少用■程度不一，多夜間加重┃遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異?；驊?yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸?谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，一般在正常值的2-10倍，分娩后10d左右回復(fù)正常，不遺留肝臟損害★臨床表現(xiàn)以瘙癢為主，無明顯其他不適5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸?縮短產(chǎn)檢間隔時(shí)間，監(jiān)測膽汁酸變化，加強(qiáng)胎兒監(jiān)測基本原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡單?高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫或胎盤功能嚴(yán)重下降膽紅素：一般正?；蜉p度升高，平均30-40umol/l，最高小于170umol/l以直接膽紅素為主■免疫學(xué)說■70%發(fā)生在妊娠晚期，平均30周左右，少數(shù)出現(xiàn)孕中期■家族遺傳學(xué)說建議在ICP高發(fā)區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；血漿置換：重癥ICP，考慮價(jià)格昂貴，血制品副作用，臨床甚少用5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異?；驊?yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度影響維生素K吸收，肝功能異常影響凝血因子合成，容易出現(xiàn)產(chǎn)后出血低硒可致機(jī)體過氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積≥37周：甘膽酸＞43umol/l或總膽汁酸＞30umol/l、伴有黃疸，總膽紅素＞20umol/l低硒可致機(jī)體過氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積臍動(dòng)脈血流分析：臍動(dòng)脈S/D對圍產(chǎn)兒預(yù)后有重要的意義，＞34周每周復(fù)查一次5umol/l或總膽汁酸＞40umol/l；目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低膽汁酸水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結(jié)局＞28周，重度ICP，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫5umol/l或總膽汁酸＞20umol/l、ALT＞100U/L，和（或）出現(xiàn)黃疸遺傳學(xué)家認(rèn)為：遺傳因素決定肝臟對雌激素反應(yīng)異?；驊?yīng)答敏感性過程的基礎(chǔ)上，環(huán)境又發(fā)ICP發(fā)生并決定其嚴(yán)重程度適當(dāng)休息：左側(cè)臥位，自數(shù)胎動(dòng)◆甘膽酸＞21.