安普霉素項(xiàng)目建議書生物化工研究院

安普霉素建議書-PAGE12-安普霉素建議書TheInvestigationandAnalysisReportofApramycin生物化工研究院2012安普霉素項(xiàng)目建議書畜禽腸道菌群在長期進(jìn)化中形成并保持相對(duì)平穩(wěn)狀態(tài)，對(duì)畜禽生長發(fā)育和抵抗疾病具有重要意義，一旦平衡失調(diào)，便會(huì)出現(xiàn)生產(chǎn)性能下降或發(fā)生疾病，損失多達(dá)20%-40%。G-菌常會(huì)引起腸道疾?。℅+菌多引起呼吸道等疾?。Ｄ壳白鳛轱暳纤幬锾砑觿┦褂玫目笹-菌腸道病常用藥物只有：硫酸新霉素、硫酸安普霉素、硫酸大觀霉素、硫酸粘桿菌素四種。安普霉素（Apramycin）又名阿普拉霉素，是一種黑暗鏈菌產(chǎn)生的氨基糖苷類的獸用抗生素。美國禮來公司1967年分離獲得菌株，80年代開發(fā)成產(chǎn)品。禮來最初采用的原始菌株產(chǎn)物含15種組分（2號(hào)為安普霉素），提取純化成本高，影響其市場拓展。至90年代，已獲得產(chǎn)單組分的性狀優(yōu)良菌株，并應(yīng)用至今。安普霉素作用于細(xì)菌的核糖體，導(dǎo)致mRNA密碼的錯(cuò)讀，從而抑制蛋白質(zhì)合成。還具有獨(dú)特的辛二糖結(jié)構(gòu)，不易被乙酞化酶、磷酸化酶等鈍化氨基糖苷類抗生素的酶鈍化，因而對(duì)多種氨基糖苷類抗生素的耐藥菌有抑制和殺滅作用，使用中不易產(chǎn)生交叉耐藥性。同時(shí)具有低毒、低殘留量、安全的特點(diǎn)。其抗菌譜廣，對(duì)畜禽感染的G-菌有較強(qiáng)抗菌活性，特別是用于耐藥強(qiáng)的大腸桿菌和沙門氏菌。作為藥物飼料添加劑，也能明顯促進(jìn)增重和提高飼料轉(zhuǎn)化率。因而被廣泛應(yīng)用于由大腸桿菌、沙門氏菌等引起的畜禽急慢性腹瀉、腸炎等疾病的預(yù)防和治療中。1、理化性質(zhì)分子結(jié)構(gòu)圖安普霉素CAS號(hào)37321-09-8，分子式C21H41N5O11，分子量539.58。外觀呈白色或類白色粉末，堿性，有吸濕性，易溶于水，稍溶于低級(jí)醇，不溶于其他有機(jī)溶劑。紫外吸收光譜為末端吸收，紅外光譜具有典型的氨基糖苷類抗生素的多氨基、多羥基特征吸收峰。安普霉素因含多個(gè)羥基、氨基，極性較強(qiáng)。口服給藥吸收差（幼畜禽稍好），僅11%通過腸道吸收進(jìn)入機(jī)體，89%以原藥的形式在腸道起作用。而肌肉注射，血清蛋白結(jié)合率低，生物利用度高，半衰期6小時(shí)，98%以上的藥物在96小時(shí)內(nèi)以原藥形式通過腎臟排出，組織殘留量低。2、應(yīng)用效果安普霉素主要以硫酸安普霉素形式應(yīng)用，作為少數(shù)幾種?？笹-菌的動(dòng)物抗生素，具有廣泛的市場前景和良好的市場成長空間。其與酒石酸泰樂菌素配伍使用效果良好，治療抗新霉素和鏈霉素的疾病效果良好，特別是對(duì)豬的大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、肺炎克球菌，放線桿菌和支原體等引起的疾病治愈效果更佳。經(jīng)多種細(xì)菌試驗(yàn)，對(duì)其敏感者達(dá)99%，而新霉素與鏈霉素分別為93%和48%。目前主要用于豬牛等大型家畜的疾病治療，在家禽疾病上較少。應(yīng)用中有遇鐵銹易失效，不能與微量元素補(bǔ)充劑混合使用的特點(diǎn)?！?-3】作為飼料藥物添加劑使用方式：豬混飼用，每1000Kg飼料，按80-100g(以安普霉素計(jì))連用7天；雞混飲用，每升水加0.25-0.5g(以安普霉素計(jì))連用5天。3、市場現(xiàn)狀3.1生產(chǎn)廠家進(jìn)口產(chǎn)品為美國禮來，國內(nèi)曾經(jīng)有多家先后進(jìn)行了研制，但目前國內(nèi)生產(chǎn)的只有三家：河南濮陽泓天威，山東齊發(fā)、山東魯抗【4-7】。其中濮陽泓天威的產(chǎn)能最大，魯抗原料藥賣的比較少，主要賣40%的制劑【3】。生產(chǎn)企業(yè)名稱GMP證號(hào)濮陽泓天威藥業(yè)有限公司(2008)獸藥GMP證字113號(hào)山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司(2009)獸藥GMP證字144號(hào)山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司(2011)獸藥GMP證字187號(hào)硫酸安普霉素產(chǎn)品種類和數(shù)量【7】種類許可證數(shù)量（個(gè)）主要規(guī)格原藥3≥55%注射液7620%預(yù)混劑3873%、16.5%可溶性粉102840%、50%總計(jì)14943.2價(jià)格（據(jù)健康網(wǎng)） 原料藥：2012年6月，硫酸安普霉素（山東）報(bào)價(jià)350元/Kg(cpv標(biāo)準(zhǔn)550U/mg)?！?,10】3.3市場情況2006年安普霉素市場規(guī)模約2000萬（按照2006年報(bào)價(jià)折合原料藥約2.3萬BOU）【12】。近年來其市場不斷加大，2008年硫酸安普霉素原料藥生產(chǎn)能力約4.2萬BOU（約合3800萬元）。從出口數(shù)據(jù)來看，硫酸安普霉素的出口量也在持續(xù)增加中【14,3】。4.生產(chǎn)工藝4.1工藝簡介目前國內(nèi)的三家原料藥生產(chǎn)企業(yè)，濮陽泓天威是首家，應(yīng)用的是中科院武漢植物所王有為開發(fā)的技術(shù)；山東魯抗生產(chǎn)也較早，購買的是沈陽藥科大學(xué)技術(shù)；山東齊發(fā)技術(shù)據(jù)稱來自濮陽泓天威內(nèi)部。經(jīng)檢索，國內(nèi)生產(chǎn)的三個(gè)廠家無有效專利。濮陽泓天威：由中科院武漢植物所王有為研究員開發(fā)成功，并于2000年獲得國家二類新獸藥證書，濮陽泓天威2000年10月產(chǎn)品進(jìn)入市場。2003年其報(bào)道技術(shù)指標(biāo)：發(fā)酵放罐單位達(dá)6000U/ml，提取收率≥75%?！?】山東魯抗：中國農(nóng)科院蘭州畜牧與獸藥研究所與沈陽藥科大學(xué)合作開發(fā)，2001年沈陽藥科大學(xué)130萬轉(zhuǎn)讓給山東魯抗。技術(shù)指標(biāo)：4000-5000U/ml，提取收率≥66%?！?3】4.2工藝流程生產(chǎn)流程：菌種→三級(jí)發(fā)酵→板框過濾→樹脂吸附→洗脫→濃縮→脫色→成鹽→干燥→原料藥→原輔料混合→成品(預(yù)混劑)。4.3產(chǎn)值估算及毛利率產(chǎn)值估算：濟(jì)南工業(yè)園擁有50噸發(fā)酵罐8個(gè)，如果滿負(fù)荷生產(chǎn)安普霉素，按照150h發(fā)酵時(shí)間，年產(chǎn)400罐批，單罐年產(chǎn)50批次估算，80%的產(chǎn)出量，75%的收率，6000U/ml的放罐效價(jià)計(jì)算，則：400×50T×80%×75%×6000U/ml=7.2萬(BOU)按照目前的市場規(guī)模，按照滿產(chǎn)半年生產(chǎn)較為合適。濟(jì)南工業(yè)園可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值約2291萬元。毛利率：按照發(fā)酵150h，比海南霉素略長，效價(jià)6000U/ml是海南霉素的1.5倍，發(fā)酵無需特殊原料，估算成本可按照海南霉素計(jì)算?？紤]到安普霉素后提取采取樹脂工藝，成本會(huì)有所提升，所以估算其成本為500元/BOU=275元/Kg，推算其毛利率為21.4%。5.引進(jìn)渠道安普霉素項(xiàng)目已上市十余年，技術(shù)保密性不強(qiáng)，加之山東魯抗和山東齊發(fā)均在公司附近，技術(shù)易得。6.結(jié)論與建議市場定位：硫酸安普霉素作為一種國內(nèi)上市十余年，G-菌抗性好、吸收好、不易產(chǎn)生耐藥性的動(dòng)物抗生素，目前已經(jīng)廣泛用于豬牛等畜禽的腸道疾病治療，并有著很好的市場發(fā)展?jié)摿?。且銷售對(duì)象與目前生物產(chǎn)業(yè)一致，節(jié)約市場拓展成本。技術(shù)引進(jìn)：由于已經(jīng)開發(fā)成功多年，保密性較差，引進(jìn)技術(shù)成本較低；生產(chǎn)技術(shù)：主要依靠發(fā)酵技術(shù)，是本公司優(yōu)勢所在，消化吸收和試生產(chǎn)階段成本易控制；主要問題：毛利率偏低，生產(chǎn)后期需要補(bǔ)充樹脂分離設(shè)備，該設(shè)備是安普霉素、大觀霉素等不少產(chǎn)品的必須設(shè)備，也是目前絕大多數(shù)的原料藥生產(chǎn)企業(yè)的基本設(shè)備。綜上所述，安普霉素項(xiàng)目具有固定的疾病范圍、穩(wěn)定的藥效優(yōu)勢、合理的市場空間、持續(xù)的發(fā)展?jié)摿?，而且本公司具有引進(jìn)價(jià)格低廉、生產(chǎn)技術(shù)成熟、銷售渠道可靠等優(yōu)勢。同時(shí)公司目前的產(chǎn)品線均為抗G+菌和抗蟲產(chǎn)品，而抗G-菌產(chǎn)品缺失。該項(xiàng)目的引進(jìn)可以為生物產(chǎn)業(yè)增加抗G-菌的產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品線的補(bǔ)全，也有助于樹立本公司全面、專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)保龍頭企業(yè)形象。針對(duì)唯一的樹脂設(shè)備問題，如購置則可為生物產(chǎn)業(yè)開辟新的道路；如暫不購置，也可以作為技術(shù)儲(chǔ)備，為今后的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

附錄：【1】安普霉素的體外抗菌活性【2】泰樂菌素和安普霉素聯(lián)合應(yīng)用治療畜禽細(xì)菌性感染效果良好，李有業(yè)，《當(dāng)代畜牧》，2008年07期，沈陽大學(xué);遼寧省新民市動(dòng)監(jiān)局新城動(dòng)監(jiān)所?！?】健康網(wǎng)/C5/200902/C5_20090219153109_362453.asp【4】硫酸安普霉素預(yù)混劑20%，美國禮來公司英國生產(chǎn)廠，2009)外獸藥證字48號(hào)，2009.10-2014.09【5】生產(chǎn)企業(yè)GMP證號(hào)（2008）獸藥GMP證字113號(hào)濮陽泓天威藥業(yè)有限公司（2011）獸藥GMP證字187號(hào)山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司（2009）獸藥GMP證字144號(hào)山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司【6】原料藥批準(zhǔn)文號(hào)：獸藥字（2007）160011498濮陽泓天威藥業(yè)有限公司獸藥字（2006）150091498山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司獸藥字（2010）150461498山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司【7】中國獸藥信息網(wǎng)【8】價(jià)格：2012.2部標(biāo)900元/十億河南原料藥2012.4CPV55美元/Kg浙江原料藥（按照4.13日匯率6.2879，折合為345.8元/Kg）2012.6CPV350元/Kg山東原料藥【9】以中國科學(xué)院武漢植物研究所王有為研究員為首的科研人員針對(duì)國家畜牧養(yǎng)殖業(yè)的需求，著重解決畜禽的腸道感染和耐藥性問題，在安普霉素單組分高產(chǎn)菌種篩選認(rèn)證、免疫屏障促生長機(jī)制、安全應(yīng)用技術(shù)等方面作出了創(chuàng)新性貢獻(xiàn)，通過誘變篩選出了穩(wěn)定高產(chǎn)的單組分安普霉素生產(chǎn)菌種，研究出成熟的生產(chǎn)工藝，對(duì)安普霉素的藥理學(xué)、毒理學(xué)、動(dòng)物臨床、對(duì)豬與雞生產(chǎn)性能的影響及飼用安全性等進(jìn)行了全面、系統(tǒng)的研究，取得了創(chuàng)新性成果，二類新獸藥的報(bào)批于1999年通過了新獸藥評(píng)審委員會(huì)的評(píng)審，2000年3月首家獲得了農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)頒發(fā)的國家二類新獸藥證書[（2000）新獸藥證字第01-03號(hào)]。濮陽泓天威藥業(yè)有限公司于2000年6月獲得硫酸安普霉素原料藥和制劑的試生產(chǎn)文號(hào)[農(nóng)獸藥試字（2000）X160040~160044]，2000年9月開始試生產(chǎn)，2000年10月產(chǎn)品開始進(jìn)入市場。2001年，硫酸安普霉素被列入該年度“國家重點(diǎn)新產(chǎn)品”計(jì)劃[國科發(fā)字（2001）350號(hào)]。2003年濮陽泓天威藥業(yè)有限公司申請(qǐng)成果鑒定中提到其技術(shù)水平如下：該項(xiàng)目的核心技術(shù)是Streptomycestenehravills菌的選育，采用了國際上先進(jìn)的選育技術(shù),通過放射性射線照射等物理化學(xué)誘變，最終篩選出了能夠產(chǎn)生單一組分——安普霉素的優(yōu)良菌種,克服了國外產(chǎn)品為復(fù)合組分、產(chǎn)品純度較低的缺點(diǎn)，在生產(chǎn)成本和產(chǎn)品質(zhì)量等方面有較大優(yōu)勢。原料藥生產(chǎn)過程中發(fā)酵放罐單位達(dá)6000U/ml，提取收率≥75％，原料藥效價(jià)≥600U/mg。成品含安普霉素為標(biāo)示量的95.0％－105.0％，經(jīng)河南省獸藥監(jiān)察所檢驗(yàn)，成品所有性能指標(biāo)均符合農(nóng)業(yè)部新獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)已建成年產(chǎn)50噸原料藥、500噸預(yù)混劑、10噸可溶性粉劑的生產(chǎn)裝置。對(duì)多種革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、假單孢菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、巴斯德氏菌、豬痢疾密螺旋體、支氣管炎博德特菌)及葡萄球菌和支原體均具有殺菌活性。系與敏感菌核糖體30S亞基結(jié)合而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成?！?0】泓天威主頁/view.asp?id=1【11】價(jià)格2012.2.2860元/十億/C5/201202/C5_20120202163221_444550.asp【12】2006.7.20860元/十億濮陽泓天威/C5/200607/C5_20060720094413_298159.asp【13】據(jù)《中國農(nóng)村科技》２００１年８期報(bào)道，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所與沈陽藥科大學(xué)合作開發(fā)研制的硫酸安普霉素。其采用生物技術(shù)方法從產(chǎn)多組分抗生素的黑暗鏈霉素中選育出只產(chǎn)生安普霉素的高產(chǎn)菌株。中試放大的發(fā)酵單位達(dá)到4100U/ML統(tǒng)一單位以上，提取收率達(dá)66%以上，為該品種的工業(yè)化，商品化打下了基礎(chǔ)。2000年獲農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的硫酸安普霉素原料藥及可溶性粉；預(yù)混劑兩種制劑的新藥證書(二類)和生產(chǎn)批文。該項(xiàng)科研成果已轉(zhuǎn)讓給山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)有限公司。現(xiàn)已投入批量生產(chǎn)，可向用戶提供硫酸安普霉素原料藥，可溶性粉，預(yù)混劑等產(chǎn)品。電話咨詢沈陽藥科大學(xué)負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的老師何建勇，當(dāng)年裝讓費(fèi)130萬，技術(shù)指標(biāo)：4000-5000U/ml，提取收率≥66%。十年來未再做過技術(shù)提高。目前只能轉(zhuǎn)讓十年前的技術(shù)?！?4】獸藥行業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展展望，馮忠武，中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所。目錄第一章項(xiàng)目總論 -1-§1.1項(xiàng)目簡介 -1-§1.2可行性研究的范圍 -2-§1.3編制依據(jù) -2-第二章項(xiàng)目建設(shè)背景及必要性 -3-§2.1橡膠密封件項(xiàng)目提出的背景 -3-§2.2國家產(chǎn)業(yè)政策 -6-§2.3項(xiàng)目建設(shè)的必要性 -8-第三章項(xiàng)目優(yōu)勢 -11-§3.1市場優(yōu)勢 -11-§3.2技術(shù)優(yōu)勢 -16-§3.3組織優(yōu)勢 -17-§3.4政策優(yōu)勢:關(guān)中—天水經(jīng)濟(jì)區(qū)發(fā)展規(guī)劃 -17-§3.5區(qū)域投資環(huán)境優(yōu)勢 -17-第四章產(chǎn)品介紹與技術(shù)介紹 -20-§4.1橡膠密封件產(chǎn)品介紹 -20-§4.2產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) -21-§4.3產(chǎn)品特征及材質(zhì) -21-§4.4產(chǎn)品方案 -26-§4.5產(chǎn)品技術(shù)來源 -27-第五章項(xiàng)目產(chǎn)品發(fā)展預(yù)測 -28-§5.1產(chǎn)品行業(yè)關(guān)聯(lián)環(huán)境分析 -28-§5.2行業(yè)競爭格局與競爭行為 -33-§5.3競爭力要素分析 -39-§5.4項(xiàng)目發(fā)展預(yù)測 -41-§5.5競爭結(jié)構(gòu)分析及預(yù)測 -43-第六章項(xiàng)目產(chǎn)品規(guī)劃 -47-§6.1項(xiàng)目產(chǎn)品產(chǎn)能規(guī)劃方案 -47-§6.2產(chǎn)品工藝規(guī)劃方案 -47-§6.3項(xiàng)目產(chǎn)品營銷規(guī)劃方案 -51-第七章項(xiàng)目建設(shè)規(guī)劃 -58-§7.1項(xiàng)目建設(shè)總規(guī) -58-§7.2項(xiàng)目項(xiàng)目建設(shè)環(huán)境保護(hù)方案 -61-§7.3項(xiàng)目建設(shè)節(jié)能方案 -65-§7.4項(xiàng)目建設(shè)消防方案 -66-§7.5項(xiàng)目建設(shè)生產(chǎn)勞動(dòng)安全方案 -69-第八章項(xiàng)目組織實(shí)施情況 -73-§8.1項(xiàng)目組織 -73-§8.2項(xiàng)目勞動(dòng)定員和人員培訓(xùn) -74-§8.3項(xiàng)目管理與實(shí)施進(jìn)度安排 -77-§8.4工程招標(biāo) -80-第九章項(xiàng)目財(cái)務(wù)評(píng)價(jià)分析 -82-§9.1項(xiàng)目總投資及資金籌措 -82-§9.2項(xiàng)目財(cái)務(wù)評(píng)價(jià)依據(jù)及相關(guān)說明 PAGER