新型抗凝血藥替卡格雷

/新藥創(chuàng)制結(jié)課論文學(xué)院化工學(xué)院專業(yè)學(xué)號(hào)姓名班級(jí)2０１2年０4月06日新型抗凝血藥-替卡格雷【摘要】:替卡格雷是一種新型抗血小板藥，是首個(gè)能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受體亞型Ｐ2Y１２的抗血小板藥，口服吸收快，能有效改善急性冠脈綜合征患者的癥狀，降低死亡率。本文對(duì)替卡格雷的基本信息、藥用機(jī)理、藥動(dòng)力學(xué)和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,以及存在的問題、發(fā)展前景綜述?！娟P(guān)鍵詞】：替卡格雷;抗血小板藥；研究現(xiàn)狀及前景。替卡格雷的基本信息英文名：Tｉcaｇrｅloｒ分子式：C23H28F2N6O4S分子結(jié)構(gòu):如下圖替卡格雷（ｔｉcａgrｅlor/Ｂrilｉｎta）是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗凝血藥。２０10年12月獲得歐盟批準(zhǔn)，20１１年7月又獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn).臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥與噻吩吡啶類抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(AＤP）受體亞型P２Y12，對(duì)AＤP引起的血小板聚集有明顯抑制作用,且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征（ACS）患者的癥狀,尤其適用于需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(ＣABＧ)的患者。２替卡格雷藥用機(jī)理及藥動(dòng)力學(xué)研究２。1藥用機(jī)理通過阻滯P2Y12受體而抑制ADＰ誘發(fā)的血小板聚集，與氯吡格雷的作用機(jī)制相似。但不同的是,替卡格雷對(duì)Ｐ２Y1２受體的抑制作用是可逆的，停藥后1～3d血小板的功能就可恢復(fù),此對(duì)需要進(jìn)行CAＢG或其它手術(shù)的患者十分重要,因?yàn)檫@能削弱輸血引起的血栓效應(yīng)，明顯降低心血管疾病患者的死亡率［8]。替卡格雷的另一特點(diǎn)是口服后起效迅速。與噻吩吡啶類藥物不同，替卡格雷不需要在肝臟中經(jīng)過代謝激活，故可有效降低藥物間的相互作用［9］。替卡格雷的具體作用機(jī)制尚未闡明，目前提出的一種假說是:替卡格雷是一種腺苷前體,口服后會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘?增加血液中腺苷的含量［10］。腺苷是一種重要的內(nèi)源性小分子，能激活４種糖蛋白偶聯(lián)腺苷受體A１、A2Ａ、Ａ2Ｂ和Ａ3,從而調(diào)節(jié)機(jī)體組織的功能，改善心血管疾病的臨床癥狀。２.2藥動(dòng)力學(xué)２.２．1單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究Teng等對(duì)６名健康男性志愿者單劑量口服200ｍg的替卡格雷的藥物動(dòng)力學(xué)、藥物代謝和排泄進(jìn)行了研究。替卡格雷被迅速吸收，最大血藥濃度出現(xiàn)在給藥后1。5ｈ.主要代謝產(chǎn)物是AＲ—Ｃ1２４9１0XＸ,主要代謝方式是O-去乙基化作用。AＲ—C１24９１0XX是替卡格雷的活性代謝產(chǎn)物，其對(duì)血小板聚集的抑制作用與母體化合物相似。按照ρmax計(jì)算，ＡＲ-Ｃ1249１０ＸX的暴露量占替卡格雷的29％;而按照AUC0-t計(jì)算,ＡＲ－Ｃ１249１0XＸ的暴露量占替卡格雷的40%。在大多數(shù)受試者體內(nèi)，2０h后在血漿中檢測(cè)不到放射活性而12h后在全血中檢測(cè)不到放射活性（半衰期分別為6.３和4。６h)。血漿和全血的放射活性比是１.６9，表明替卡格雷及其代謝產(chǎn)物大部分被限制在血漿范圍內(nèi),不會(huì)大量地滲入紅細(xì)胞或者與紅細(xì)胞結(jié)合。在尿中平均放射活性的回收率為２6.5%,而在糞便中為57。8%。鑒別出在血漿和糞便中存在的主要化合物是替卡格雷和AR—C１249１0XX，而尿中的主要化合物是代謝物M５(AR—C13３9１3XX)及其葡萄糖醛酸結(jié)合物Ｍ４。在尿中未轉(zhuǎn)化的替卡格雷和AR-C12491０XX的水平＜0.0５％，表明替卡格雷和ＡＲ－C124９10XＸ的腎清除不太重要。在尿和糞便提取物中的個(gè)體間差異比較小，只有小量的差異。推導(dǎo)出替卡格雷的1０個(gè)代謝產(chǎn)物的全部或者部分特征并且推導(dǎo)出替卡格雷的全部生物轉(zhuǎn)化途徑，替卡格雷的羥乙基側(cè)鏈氧化脫去形成AR—Ｃ124910ＸX而替卡格雷的第二次氧化途徑為N－脫烷基化形成ＡＲ-C１33913XX。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單劑量升高劑量的研究中，健康受試者接受０。1～10０mg口服劑量或者安慰劑(n=２5)和30～4００mｇ口服劑量或者安慰劑(n=１3)。替卡格雷吸收迅速(平均達(dá)到血藥濃度峰值時(shí)間tmａx為1。3～２h）,并生成其主要（活性）代謝產(chǎn)物AR-C124９1０ＸX（tｍax1。5～３h）。在所研究的劑量范圍內(nèi)，替卡格雷和AＲC1２４９１０XX的血藥濃度峰值ρmax以及從0時(shí)到無限遠(yuǎn)的血藥濃度－時(shí)間曲線下面積ＡUC0—∞都隨劑量而增加,表現(xiàn)出線性動(dòng)力學(xué)。替卡格雷的平均末端消除半衰期t1/2為7～8.5h，而ＡR-C124９10XX為8．５～1０h。AＲ—C12４9１0ＸX暴露約為替卡格雷的1/3。在10０～4０0ｍg劑量時(shí),對(duì)血小板聚集的抑制作用（IPA)與劑量相關(guān)并且大約在2h達(dá)到IＰA。在2～1２ｈ中達(dá)到穩(wěn)定和較高的IＰA，并且在給藥后１２h開始隨著血藥濃度的下降而下降，表明ＩPA是可逆的。替卡格雷的耐受性良好，沒有觀察到嚴(yán)重的或者與劑量相關(guān)的不良事件,單劑量達(dá)１０ｍg的替卡格雷對(duì)出血時(shí)間沒有影響,10０～４00mg替卡格雷的出血時(shí)間增加,但是與劑量不成比例。早期研究表明，替卡格雷的藥物動(dòng)力學(xué)呈線性并且?guī)缀跄軌蛲耆种蒲“寰奂?．2.2多劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究2０0名動(dòng)脈粥樣硬化患者隨機(jī)接受每日口服２次5０、100或者2０0mｇ替卡格雷或者每日口服1次4０0mｇ替卡格雷,同時(shí)每日口服75~100ｍg阿司匹林。結(jié)果表明，第1天時(shí)替卡格雷及其活性代謝產(chǎn)物AR-Ｃ124910XX的濃度與劑量成正比,呈線性增加;在第14天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)；第28天時(shí)，每日2次2００mg和每日1次４０0mg替卡格雷表現(xiàn)出略高于劑量比例的藥物動(dòng)力學(xué)，與每日2次50和100mg的給藥方案相比，AUCs比按劑量比例計(jì)算高出了50%并且CL/F相對(duì)較低。不同性別或者年齡之間替卡格雷和AR－Ｃ１２4910XＸ的ρmaｘ和AUC沒有明顯差異。根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性結(jié)果，每日2次１00或200ｍｇ替卡格雷比每日1次400ｍg的替卡格雷具有更好的安全性和耐受性，并且優(yōu)于每日2次50mg替卡格雷。2.2。3在輕微肝損傷患者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究因?yàn)樘婵ǜ窭字饕?jīng)肝臟代謝,Butｌｅｒ等對(duì)替卡格雷在輕微肝損傷患者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)、藥物代謝和安全性進(jìn)行了研究。給患有和未患有肝損傷的志愿者單劑量口服９0mg替卡格雷,兩組的替卡格雷被迅速吸收并產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物AＲ—C１24９10XX。與對(duì)照組相比，在肝損傷患者體內(nèi)替卡格雷的暴露量更高,AＲ—C１24９10XX的暴露量也更高。替卡格雷與蛋白結(jié)合率很高，肝損傷組和對(duì)照組血漿中未結(jié)合部分相似。2組的IＰＡ參數(shù)沒有顯著差異，并且得到了相似的ＩＰA－濃度曲線。兩組中替卡格雷的耐受性良好,并且沒有報(bào)告不良事件?？傊?輕微肝損傷會(huì)導(dǎo)致替卡格雷和ＡR-C124910ＸX的暴露量略增，但對(duì)藥物代謝或者耐受性沒有影響。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，不需要對(duì)輕微肝損傷患者進(jìn)行替卡格雷劑量調(diào)整。2。2．４藥物-藥物相互作用研究替卡格雷是一種可逆的結(jié)合型Ｐ2Y１2拮抗劑,不需要經(jīng)過代謝活化，本身具有抗血小板活性.CＹＰ3Ａ４和CYＰ3Ａ5酶在替卡格雷的活性代謝產(chǎn)物AR—C12４910XX和非活性代謝產(chǎn)物AR-C1３3913XX生成中起主要作用.ZＨＯＵ等研究發(fā)現(xiàn),替卡格雷能夠中度抑制人肝微粒體中ＣYP２C9的活性，ＩC５0為10.5μmol·L-1,而對(duì)CYP1A2、CＹＰ２B６、CＹP2Ｃ８、CYP2C19、CＹP2Ｄ6和CYP2E1沒有作用或者僅表現(xiàn)出微弱的抑制作用.在人肝微粒體中替卡格雷抑制咪達(dá)唑侖的4-羥基化作用,ＩC５0為8。２μmoｌ·L—1,而激活咪達(dá)唑侖的1’—羥基化作用。重組酶研究表明，細(xì)胞色素B5和CYＰ3Ａ4的相互作用是造成這種動(dòng)力學(xué)差異的主要原因.在新鮮的人肝細(xì)胞中對(duì)高達(dá)20μｍｏl·L-1的濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，替卡格雷不是ＣＹP1Ａ2或者ＣYP3A4的誘導(dǎo)劑。雖然替卡格雷對(duì)ＣＹＰ2B６和ＣYＰ２C9有誘導(dǎo)趨勢(shì)，但是因?yàn)樵谥委焺┝肯?，替卡格雷?duì)這些酶的誘導(dǎo)作用很低,不會(huì)引起藥物相互作用。綜上所述，替卡格雷口服吸收迅速,達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1．３~２h,其活性代謝物AR-C１249１0ＸX達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1.５～3h.兩者的最大血藥濃度(Ｃｍaｘ)、生物利用度（AUＣ0～∞）與服用劑量均成線性關(guān)系，替卡格雷在體內(nèi)的半衰期（t1／２)約為7.1~8．5h,ＡR—C1２491０XX的半衰期約為8．5～10。1h,均與給藥劑量無關(guān)。替卡格雷臨床試驗(yàn)３。１Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，替卡格雷服用劑量小于3０mｇ時(shí)無明顯的抗血小板作用;劑量在100～４00ｍg時(shí),服用后２h開始發(fā)揮抗血小板作用,4h后抑制作用為9９%，１2h后藥效開始下降，抑制作用降至89％,２4h后降到57%。替卡格雷服用劑量為300～４00mg時(shí)對(duì)血小板的抑制作用接近10０%,其它劑量組的血小板抑制作用在90％左右。3。２Ⅱ期臨床試驗(yàn)在一項(xiàng)名為ＤＩSPＥRSE－1的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(28d）中，２０0名患有穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化患者被隨機(jī)給予替卡格雷（５０、１０0或200mg,2次／d或400mg，1次/ｄ）或氯吡格雷(75ｍg,1次／d）加阿司匹林(75～100mg，1次/d）治療。結(jié)果表明，替卡格雷用藥量≥100mg時(shí)的抗血小板作用比氯吡格雷強(qiáng)且耐受性良好，但替卡格雷大劑量組的出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷。在DＩSPERSE－２試驗(yàn)中，990名來自１4個(gè)國(guó)家的非ST段抬高的AＣＳ患者被隨機(jī)給予替卡格雷（90或180mg,2次/d)或氯吡格雷(7５ｍg，1次/d）治療12周。結(jié)果顯示,兩個(gè)劑量組的替卡格雷的抗血小板聚集作用均高于氯吡格雷，且局部出血不良反應(yīng)無顯著差異。但與氯吡格雷組相比，替卡格雷組中呼吸困難的發(fā)生率較高,9０mg組和180mｇ組分別為１0。5%和１5．8％,而氯吡格雷組僅為6．４％。3．3Ⅲ期臨床試驗(yàn)一項(xiàng)名為PＬATO的Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)比較了替卡格雷與氯吡格雷治療AＣＳ患者的療效。該試驗(yàn)包括43個(gè)國(guó)家的186２４名ＡCS患者,分別用替卡格雷(起始劑量１８0mg、維持劑量９０mｇ，2次/ｄ)或氯吡格雷(起始劑量300～600mg、維持劑量75mg,1次/d）治療12個(gè)月。所有患者還同時(shí)服用阿司匹林。研究結(jié)果表明，替卡格雷組的主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死或腦卒中）引起的總死亡率為9.8％，而氯吡格雷組為１1．7％（Ｐ＜0.001）。進(jìn)一步的分析顯示,替卡格雷和氯吡格雷兩組的心肌梗死率分別為5.8%和6．9％國(guó)La％。（P=0.0０5），心血管死亡率分別為４。0％和5。1%（P＝0．００1），腦卒中死亡率分別為1.５％１.3%（P=０。2２)。PLAＴＯ研究中的嚴(yán)重不良反應(yīng)是危及生命的大出血，兩組無顯著差異（替卡格雷組為11．6％、氯吡格雷組為11.2％,P=0.４３4）。然而,替卡格雷組發(fā)生與CＡBＧ無關(guān)的出血率較高（分別為4.5%和3.8％,P=0.03),呼吸困難發(fā)作率偏高（分別為１3.８％和7。８％，P＜0.001），致命的顱內(nèi)出血發(fā)生率也更高（分別為0．３%和0．2％，Ｐ=0．06）。ＰLATO研究還對(duì)1２61名進(jìn)行CAＢG患者進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，替卡格雷可顯著降低患者的死亡率(替卡格雷組為4。7%、氯吡格雷組為9。７%，P〈0.01)，其中心血管死亡率由7.9%降至4。1%（Ｐ＜0.01)、非心血管死亡率由2。０％降至0。７％（P=0．0７)［15].替卡格雷之所以能降低CAＢG患者的死亡率主要是因?yàn)?1)替卡格雷對(duì)血小板的抑制作用是可逆的,停藥后1～３d就可恢復(fù),而氯吡格雷需要5~7d才能恢復(fù),這一優(yōu)點(diǎn)使得替卡格雷治療患者能及時(shí)進(jìn)行CＡBG,有效降低死亡率；２）替卡格雷可有效防止血管術(shù)后再狹窄、降低復(fù)發(fā)性局部缺血的發(fā)生率,從而降低患者的術(shù)后死亡率［16]。另外,為了證實(shí)替卡格雷是否會(huì)增加ＡCS患者的心室停頓風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)而導(dǎo)致心動(dòng)過緩不良反應(yīng)的出現(xiàn),PLATO研究還對(duì)290８名ACS患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月的心電圖監(jiān)測(cè)。結(jié)果表明，替卡格雷組前1周的心室停頓發(fā)生率高于氯吡格雷組(分別為5.8％和3．6%，P=0.０0６)，1個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率兩組基本相當(dāng)（分別為2.1％和１．7%，P=0。04）.總的來說，替卡格雷組的心室停頓發(fā)生率高于氯吡格雷組，這可能是因?yàn)楦]房結(jié)功能障礙，但這些心室停頓大多是無臨床癥狀的、短暫的，不會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過緩不良反應(yīng)的發(fā)生?；加刑悄虿〉腁ＣS患者的血小板活性比普通ACS患者高,這會(huì)增加局部出血和ACＳ后期出血的風(fēng)險(xiǎn)。在PＬATO研究1862４名ＡCS患者中有4662名(25％）患有糖尿病，分析發(fā)現(xiàn)血紅蛋白（HbA1C）和血糖水平與主要終點(diǎn)事件發(fā)生率密切相關(guān)：ＨbＡ1C高于6%、血糖水平高于6.8ｍmol/Ｌ時(shí)，主要終點(diǎn)事件死亡率明顯增加，患有糖尿病的AＣＳ患者的死亡率較非糖尿病患者高80%，使用胰島素治療的患者較未使用胰島素的死亡率高５０%.替卡格雷能較氯吡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS患者的死亡率（降低1。8個(gè)百分點(diǎn)).替卡格雷存在的問題及發(fā)展前景4．1存在的問題：亟待闡明的出血低死亡率的原因LAＴO(shè)研究提示，和氯毗格雷相比,與替卡格雷有關(guān)、與冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)無關(guān)的主要出血事件（包括一些致死性顱內(nèi)出血)發(fā)生率較高，但所有出血事件病例中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低很多。出血是死亡病例的重要前期癥狀，也是死亡率增加的主要原因。然而到目前為止，研究者尚未能從眾多復(fù)雜的研究結(jié)果中總結(jié)出替卡格雷組出血患者低死亡率的真正原因。Kｌeimａn博士認(rèn)為至今還沒有一種抗血小板藥物能如此明顯減少出血患者的死亡率,這需要有一個(gè)合理的解釋。與此同時(shí)，Kleiman也認(rèn)為,不能用研究對(duì)象均是心肌梗死低?；颊咔铱傮w心肛L梗死范圍較少來解釋這一原因。雖然Bｅｒger同樣認(rèn)為目前很難對(duì)此完全作出解釋，但他卻并不贊同由于無法闡述原因就對(duì)該產(chǎn)品的優(yōu)越性持否定態(tài)度.他透露,阿斯利康公司正積極開展更多的替卡格雷試驗(yàn),用以探尋和擴(kuò)展其適應(yīng)癥,這些研究也將更加清