生物制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

生物制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月依那西普是一種人工合成的可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白，通過特異性地與TNF-α結(jié)合競爭性地阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過量的TNF-α、抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程，但不能溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月依那西普該藥平均半衰期為102h，以每周2次、成人每次25mg皮下注射方案用藥（亦可每周1次50mg皮下注射），但對4～17歲患者的用量為每次0.4mg/kg且最高不超過25mg。第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月依那西普適應(yīng)癥：對經(jīng)MTX治療療效不佳的活動性RA患者聯(lián)合MTX和依那西普治療的臨床療效顯著優(yōu)于單用依那西普。第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月依那西普為注射部位反應(yīng)、感染和頭痛，其中注射部位反應(yīng)包括紅斑和瘙癢，常在規(guī)律用藥3個月后消失。該藥國內(nèi)已有生物類似物“益賽普”、“恩利”和“強(qiáng)克”。第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月益賽普足量治療長病程RA

2周快速起效胡大偉，鮑春德，陳順樂等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2005;9:664-6中國隨機(jī)雙盲多中心研究顯示益賽普?在治療2周時即可觀察到ACR20達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于MTX*相比MTX治療組P<0.05N=238例，入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次；總治療時間：24周MTX益賽普第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月益賽普足量治療長病程RA

6個月臨床療效顯著優(yōu)于3個月中國ReABLE研究顯示益賽普+MTX聯(lián)合治療6個月較治療3個月，獲得顯著療效的患者比例大幅提升吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011;13:600-3入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX總治療時間：12個月第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月益賽普足量治療長病程RA

6個月顯著抑制放射學(xué)進(jìn)展中國ReABLE研究顯示接受益賽普+MTX聯(lián)合治療的大部分患者在6個月內(nèi)就有效抑制放射學(xué)進(jìn)展*吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011;13:600-3*放射學(xué)無進(jìn)展：總Sharp評分（TSS）相比基線的改變值≤0.5入組患者：中重度長病程RA患者；研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX；總治療時間：12個月第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月英夫利昔單抗是TNF-α的人-鼠嵌合單克隆抗體，通過結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型的具有生物學(xué)活性的TNF-α，抑制TNF-α與其受體的結(jié)合，還可通過補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月英夫利昔單抗類克1998-2月得到FDA批準(zhǔn)，2007-2-27得到SFDA批準(zhǔn)。是上市最早的TNF-a單抗,也是世界上應(yīng)用人數(shù)最多的生物制劑。第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月英夫利昔單抗該藥半衰期為8.0～9.5d，經(jīng)靜脈用藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量是3mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用藥1次方案治療。應(yīng)用英夫利昔單抗治療可達(dá)很好的臨床療效，并可抑制影像學(xué)上的疾病進(jìn)展。第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月英夫利昔單抗引起1%的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。另外，反復(fù)靜脈用藥后可產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體。同時應(yīng)用甲氨蝶呤可減少抗體產(chǎn)生。第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月阿達(dá)木單抗該藥在美獲準(zhǔn)用于治療對經(jīng)1種或多種抗風(fēng)濕藥治療療效欠佳的中至重度活動性RA患者，推薦劑量是隔周1次皮下注射40mg，可與MTX聯(lián)合用藥、也可單用，單用時可每周用藥1次。第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月利妥昔單抗rituximab,RTX是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性地結(jié)合、引發(fā)導(dǎo)致B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒（ADCC）。該藥的適應(yīng)證為淋巴瘤治療，亦有研究證實其治療RA有效。第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月阿巴西普ABA是新的共刺激分子調(diào)節(jié)劑，CTLA4的胞外區(qū)與IgGFc段的融合蛋白，調(diào)控抗原特異性T淋巴細(xì)胞的功能，避免T細(xì)胞活化。已被證實治療RA的療效優(yōu)于單用MTX，與聯(lián)合MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當(dāng)。第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月阿那白滯素（anakinra）是一種重組IL-1拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療MTX抵抗的RA，但其療效不如抗TNF-α生物制劑，但對成人Still病和幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎更有效。第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2.強(qiáng)直性脊柱炎3.銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎4.炎癥腸病生物制劑治療四種風(fēng)濕性疾病第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制劑與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療策略根據(jù)病程（6個月）、疾病活動度和預(yù)后不良因素綜合判定。第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

ACR對于早期、高疾病活動度、不良預(yù)后因素的定義

早期：病程<6個月高疾病活動度：CDAI＞22或SDAI＞26或DAS28＞5.1不良預(yù)后因素：存在以下一個或多個特征1、功能損害（例如HAQ-DI或其他類似有效工具評價2、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（例如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、Feltys綜合征）3、類風(fēng)濕因子陽性或抗CCP抗體陽性4、影像學(xué)骨侵蝕第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月高疾病活動度伴不良預(yù)后因素的早期RA患者TNF抑制劑應(yīng)一線使用第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月長病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療長病程RA(病程≥6個月)療效不佳加入或轉(zhuǎn)換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉(zhuǎn)換

DMARD2012ACRRA治療指南推薦RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中高疾病活動度：DAS28>3.2預(yù)后不良因素包括：機(jī)體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風(fēng)濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴(yán)重不良事件療效不佳加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動度低活動度無不良預(yù)后第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月長病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療療效不佳加入或轉(zhuǎn)換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉(zhuǎn)換

DMARDRA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中高疾病活動度：DAS28>3.2預(yù)后不良因素包括：機(jī)體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風(fēng)濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴(yán)重不良事件療效不佳加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動度低活動度無不良預(yù)后低疾病活動度，伴預(yù)后不良因素或中高疾病活動度DMARD單藥或聯(lián)合，治療3個月第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療RA的療效相當(dāng)，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯(lián)合用藥則可顯著控制病情并延緩關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）。第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制劑與強(qiáng)直性脊柱炎第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNF抑制劑治療AS總有效率在50-75%，治療6-12周有效者可繼續(xù)使用，長期療效有待觀察。第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ASAS推薦

TNF抑制劑是NSAIDs治療失敗后的首選第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ASASTNF抑制劑治療

SpA推薦最短療程：12周治療對象符合AS紐約修訂版分類標(biāo)準(zhǔn)或ASAS中軸SpA分類標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs治療療效欠佳：2種NSAIDs充分治療4周無效

TNF拮抗劑治療評估時間：≥12周啟動第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ASAS建議疾病活動度高的患者直接使用包括依那西普在內(nèi)的TNF抑制劑，沒有證據(jù)支持治療中軸型患者時，DMARD的使用必須先于TNF抑制劑或與TNF抑制劑合用。第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ACR對AS治療推薦1.

對活動性AS，強(qiáng)烈推薦使用非甾類抗炎藥。2.

對活動性AS，當(dāng)非甾類抗炎藥療效不理想時，強(qiáng)烈推薦使用TNF抑制劑。3.

除非患者合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎，

以TNF抑制劑治療活動性AS在選擇上沒有優(yōu)先推薦。4.

當(dāng)成人AS合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎，強(qiáng)烈推薦使用單抗類TNF抑制劑。5.

強(qiáng)烈反對糖皮質(zhì)激素全身使用來治療成人AS第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月TNF-α抑制劑的不良反應(yīng)1）感染、結(jié)核RA患者接受TNF-α抑制劑治療后容易繼發(fā)感染性疾病，是基線水平的2倍，結(jié)核病患病率是基線水平的4倍。第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月需要在使用TNF-α阻滯劑前常規(guī)進(jìn)行結(jié)核菌素試驗。并對陽性患者行T-spot試驗。結(jié)核預(yù)防與管理專家建議組建議，對存在潛在結(jié)核感染的患者，在使用TNF-α阻滯劑前，需要預(yù)防性抗結(jié)核治療4周。第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2）誘發(fā)惡性腫瘤TNF-α在腫瘤發(fā)生中起著監(jiān)視作用，抑制其可能會提高腫瘤發(fā)生的危險性。第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月3）發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘病。美國FDA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)曾報告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數(shù)人發(fā)生了神經(jīng)脫髓鞘病和多發(fā)性硬化癥。第40頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月4）慎用于充血性心力衰竭患者。5）其他不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、局部反應(yīng)、過敏、心包積液、皮膚及全身性血管炎等。第41頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ACR在肝炎、腫瘤、心衰患者中使用生物制劑的建議肝炎急性乙型肝炎伴核心抗體陽性建議阿巴西