哈維尼用藥說明-課件

HARVONI用藥說明（V2016.2）適應(yīng)癥用于治療基因1、4、5和6型慢性丙肝感染患者，可以聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林《FDA》（v2016.2）

患者方案和時間基因1型初治，無肝硬化或有代償性的肝硬化（CP_A）12周*經(jīng)治**，沒有肝硬化12周經(jīng)治**，代償性肝硬化（CP_A）24周#失代償肝硬化（包括初治和經(jīng)治**）（CP_B/CP_C）+RBV^12周基因1或4型初治或經(jīng)治**肝移植患者，無肝硬化或者有代償性肝硬化（CP_A）+RBV^^12周基因4、5、6型初治或經(jīng)治**，無肝硬化或者有代償性肝硬化（CP_A）12周用法和用量*如果患者是初治、1型、沒有肝硬化，并且治療前病毒載量小于6X106IU/mL，也可以考慮治療8周**經(jīng)治患者指的是經(jīng)Peg-IFN+RBV±PI治療過的患者#對于此類患者，如果患者能耐受利巴韋林，也可以考慮HARVONI+RBV12周。利巴韋林的用法見以下。^對于失代償肝硬化患者，利巴韋林的起始劑量可以是600mg，并且逐漸增加至1000mg（體重小于75kg的患者）或者1200mg（體重大于75kg的患者），分2次與食物同服。如果患者不能耐受起始劑量，則由醫(yī)生按照Hb的量，根據(jù)臨床情況進行減量。^^利巴韋林的用量按體重計，1000mg（體重小于75kg的患者）或者1200mg（體重大于75kg的患者），口服，分2次與食物同服。TheclinicaldatatosupporttheuseofHarvoniinpatientsinfectedwithHCVgenotype3arelimitedTheclinicaldatatosupporttheuseofHarvoniinpatientsinfectedwithHCVgenotype2and6arelimited《EMA》（v2016.2）用法推薦一次一片，一天一次，口服，與食物一起或不一起服用都可以。復(fù)發(fā)率與患者和病毒的基線情況有關(guān)，并且因各種患者的治療時間長短而異。包裝每片含90毫克雷迪帕韋和400mg索非布韋禁忌癥如果本品與RBV一同使用，則RBV的禁忌癥同樣適用于此二者的組合儲存每瓶含HARVONI28片室溫儲存（30°C）開口處封膜損壞或者被撕掉，請不要服用警告和注意事項5.1與胺碘同服，可以引起嚴重的癥狀性心動過緩上市后，與胺碘酮一起服用時，發(fā)現(xiàn)有幾例癥狀性心動過緩和致命的心臟驟停的案例，還有幾例需要安置起搏器。心動過緩一般發(fā)生在服藥后數(shù)小時到數(shù)天，也有2周后才發(fā)病的。一般在停藥后，心動過緩癥狀可緩解。此種現(xiàn)象的機制未明。由于胺碘酮的半衰期比較長，如果患者剛停藥就立刻開始丙肝的治療，也需進行心臟的監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)心動過緩的體征或癥狀，必須立刻就醫(yī)。這些癥狀包括：暈厥、頭暈、抑郁、虛弱、過分疲勞、呼吸短促、胸痛、意識混亂或記憶喪失等5.2與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑（例如：利福平、圣約翰草）一同服用可能會降低療效5.3與利巴韋林聯(lián)合使用，應(yīng)注意利巴韋林的相關(guān)注意事項5.4不推薦本品與其他含索非布韋的藥品同時服用①在1/4/5/6型患者中（可有代償性肝硬化），不加RBV：最常見的不良反應(yīng)（>10%）是虛弱、頭痛和疲勞

HARVONI8周HARVONI12周HARVONI24周

N=215N=539N=326乏力16%13%18%頭痛11%14%17%惡心6%7%9%腹瀉4%3%7%失眠3%5%6%由于不良反應(yīng)而停藥的患者比例在服用8、12和24周的患者中分別是0、<1%和1%，不良反應(yīng)②HARVONI24周或HARVONI+RBV12周≥5%安慰劑組不良反應(yīng)（有代償性肝硬化的經(jīng)治基因1型患者）：③丙肝、艾滋混合感染患者（基因1/4型）的安全評估情況與丙肝單一感染患者相似（ION-4），也是頭痛和疲勞。

HARVONI24weeks(N=78)

HARVONI+RBV12weeks*(N=76)

Placebo12weeks(N=77)

虛弱31%36%23%頭痛29%13%16%疲勞18%4%1%咳嗽5%11%1%肌痛9%4%0呼吸困難3%9%1%易怒8%7%1%頭暈5%1%0*先是12周安慰劑，然后是12周HARVONI+RBV。④在肝移植或/和失代償肝硬化患者中的不良反應(yīng)兩個臨床試驗對此進行了評估，患者服用HARVONI+RBV12周，本實驗不包括CPT評分為12分以上的患者。此過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和預(yù)期的肝移植和/或失代償性肝病的臨床結(jié)果一致，也和已知的HARVONI±RBV的不良反應(yīng)沒什么差別。在HARVONI+RBV治療12周的患者中，Hb低于10g/dL和8.5g/dL的比例分別是38%和13%；有11%的受試者不能耐受RBV而停藥。A.在174例有代償性肝病的肝移植患者中，只有2例（1%）患者由于不耐受HARVONI而停藥。B.在162例有失代償肝?。òㄒ浦睬昂鸵浦埠螅┑幕颊咧?，7(4%)患者死亡，4(2%)接受了肝移植手術(shù)，還有1(<1%)例在肝移植手術(shù)后在丙肝治療中或在停藥30天以內(nèi)死亡，由于這些事件都發(fā)生在晚期肝病患者中，患者隨時都有可能發(fā)生肝衰竭和死亡，因此評估HARVONI與這些事件的關(guān)系并不太可靠。另外，在此治療過程中總共有4(2%)例患者不耐受HARVONI而停藥。其他少見不良反應(yīng)（因果關(guān)系不明確）：抑郁，自殺傾向等精神問題實驗室異常膽紅素升高：大于1.5XULN（正常值上限）HARVONI治療8/12/24周的發(fā)生率分別為3%，<1%和2%。而在SIRIUS試驗中，代償性肝硬化患者經(jīng)安慰劑、HARVONI+ribavirin12周和HARVONI24周治療后的發(fā)生率分別是3%,11%和3%。酯酶升高：大于3XULNHARVONI治療8/12/24周，短暫的、無癥狀的酯酶升高的發(fā)生率分別不到1%,，2%和3%。而在代償性的肝硬化患者中，分別經(jīng)安慰劑、HARVONI+ribavirin12周和HARVONI24周治療后的發(fā)生率分別是1%，3%和9%。肌酸激酶：在ION-4試驗中，患者使用HARVONI治療12周，在1%的患者中發(fā)現(xiàn)了無癥狀的CK升高≥10XULN，2上市后的報告與胺碘酮合用，引起心臟?。ㄒ娗笆觯┢つw和皮下組織疾?。浩ふ?，有時還會有水泡藥物相互作用7.1可能的相互作用本品含雷迪帕韋和索非布韋兩種成分，任何與此二者產(chǎn)生相互作用的藥片都有可能與本品發(fā)生相互作用。雷迪帕韋是P-gp和BCRP的抑制劑，可能會升高它們的底物的腸吸收。另外，雷迪帕韋和索非布韋都是P-gp和BCRP的底物，而索非布韋的主要代謝產(chǎn)物GS-331007不是。P-gp的誘導(dǎo)劑（例如利福平和圣約翰草）可能會降低兩者的血漿濃度，從而降低HARVONI的療效。分類及代表藥物影響臨床意義抑酸類藥降低雷迪帕韋的濃度pH升高，雷迪帕韋可溶性降低抗酸藥（氫氧化鋁，氫氧化鎂）建議二者錯開4小時服用H2受體拮抗劑（法莫替?。┓娑〔怀^40mg，一天兩次的話，可以與HARVONI同時或錯開12小時服用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）奧美拉唑不超過20mg可以與HARVONI一起在空腹時服用抗心律不齊：胺碘酮未知引起心動過緩，機制不明，不推薦一起用。如果必須要用，需進行監(jiān)護地高辛升高地高辛的濃度需監(jiān)測地高辛的血藥濃度抗驚厥劑：卡馬西平苯妥英苯巴比妥奧卡西平降低雷迪帕韋和索非布韋的濃度可能會降低HARVONI的療效已證實的和潛在的重要的藥物相互作用抗分枝桿菌：利福平利福布丁利福噴汀降低雷迪帕韋和索非布韋的濃度可能會降低HARVONI的療效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒

替諾福韋酯，不含HIV蛋白酶抑制劑或者用利托那韋或cobicistat增強升高替諾福韋的濃度需注意替諾福韋有關(guān)的不良反應(yīng)替諾福韋酯，包含HIV蛋白酶抑制劑或者用利托那韋或cobicistat增強升高替諾福韋的濃度需注意替諾福韋有關(guān)的不良反應(yīng)elvitegravir,cobicistat,emtricitabine,tenofovirDF升高替諾福韋的濃度不推薦tipranavir/ritonavir降低雷迪帕韋和索非布韋的濃度降低丙肝療效HCV藥物：simeprevir升高雷迪帕韋和索非布韋的濃度不推薦草藥制劑：圣約翰草降低雷迪帕韋和索非布韋的濃度不推薦HMG-CoA還原酶抑制劑：羅蘇伐他汀升高羅蘇伐他汀的濃度有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，不推薦續(xù)表與HARVONI或其組分沒有明顯相互作用的藥物abacavir,atazanavir/ritonavir,cyclosporine,darunavir/ritonavir,dolutegravir,efavirenz,elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide,emtricitabine,lamivudine,methadone,oralcontraceptives（口服避孕藥）,pravastatin,raltegravir,rilpivirine,tacrolimus,orverapamil.特殊患者8.1懷孕沒有充分的證據(jù)說明對懷孕有影響。在動物實驗當中也未見有影響。如果本藥與RBV聯(lián)合使用，則不能用于孕婦，也不能用于異性伴侶已經(jīng)懷孕的男性。8.2哺乳不知道HARVONI是否會在哺乳中檢出，也不知道會對嬰兒造成多大的影響。但在動物實驗中未見明顯影響。所以，可以綜合考量母乳喂養(yǎng)與丙肝治療之間的得失。如果本藥與RBV聯(lián)合用藥，則請參考RBV的藥物說明。8.3生育如果本藥與RBV聯(lián)合用，有關(guān)RBV對孕檢、避孕和不育等方面的影響也同樣適用于此組合藥，請參考RBV的相關(guān)信息。8.4兒童無數(shù)據(jù)8.5老年基本不需調(diào)整劑量，但不排除個別老年患者特別敏感。8.6腎損傷輕度、中度腎損傷無需調(diào)整劑量。在重度和需透析的終末期患者（[eGFR]<30mL/min/1.73m2）中的安全性和療效還沒有確認，對此類患者沒有推薦劑量。8.7肝損傷對于各種程度的肝損傷均無需調(diào)整劑量，但如果與RBV聯(lián)合治療失代償肝硬化患者的話，建議進行臨床監(jiān)護和實驗室的檢測。過量如果過量服用，沒有特別的解毒方法，主要采用支持療法，對癥治療。血透并不能有效的清除雷迪帕韋，因為其主要與血漿蛋白結(jié)合運輸。但血透能去除大部分的索非布韋的代謝產(chǎn)物，GS-331007，大約為53%。臨床藥理學(xué)10.1藥效學(xué)心臟電生理：雷迪帕韋與索非布韋均不會導(dǎo)致QTc間期延長10.2藥動學(xué)吸收：

ledipasvirSofosbuvirGS-331007達峰時間413.5AUC0-24，ng?hr/mL7290132012,000Cmax，ng/mL323618707進食的影響：對本藥無影響分布：與血漿蛋白結(jié)合：雷迪帕韋是99.8%，索非布韋是61~65%，GS-331007極少與蛋白結(jié)合代謝：雷迪帕韋的代謝機制不明，出現(xiàn)在糞便中的絕大部分（98%）都是原形藥。索非布韋在肝臟中代謝形成活性產(chǎn)物GS-461203，最后經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化生成終產(chǎn)物GS-331007。消除：雷迪帕韋主要以原形的形式從糞便中排出，中位末端半衰期是47小時。索非布韋主要以GS-331007的形式從尿液中排出，索非布韋和GS-331007的中位末端半衰期分別是0.5和27個小時。臨床研究12.1基因1型患者①初治成人無肝硬化患者（ION-3）的主要結(jié)果患者情況總數(shù)647年齡55（20~75）男性58%白人78%黑人19%其他人種6%BMI，kg/m228（18~56）基線RNA≥800,000IU/mL;81%1a80%non-C/CIL28B73%

HARVONI8Weeks(N=215)HARVONI12Weeks(N=216)SVR1294%(202/215)96%(208/216)未獲得SVR患者治療中失敗0/2150/216復(fù)發(fā)5%(11/215)1%(3/216)其他1%(2/215)2%(5/216)按基因型分類1a93%(159/171)96%(165/172)1b98%(42/43)98%(43/44)SVR結(jié)果：在本次實驗中，聯(lián)合RBV后，其SVR12率沒有增加，故結(jié)果中未顯示。根據(jù)基線水平劃分的復(fù)發(fā)率

HARVONI8Weeks(N=215)HARVONI12Weeks(N=216)HCVRNA<6millionIU/mL2%(2/123)2%(2/131)HCVRNA≥6millionIU/mL10%(9/92)1%(1/85)②初治成人有/無肝硬化患者（ION-1）的主要結(jié)果患者情況總數(shù)865年齡54（18~80）男性59%白人85%黑人12%其他人種12%BMI，kg/m227（18~48）基線RNA≥800,000IU/mL;79%1a67%non-C/CIL28B70%肝硬化16%SVR12結(jié)果

HARVONI12Weeks(N=214)SVR1299%(210/213)未獲得SVR治療中失敗0/213復(fù)發(fā)<1%(1/212)其他1%(2/213)各亞組SVR12情況

HARVONI12Weeks(N=214)基因型Genotype1a98%(142/145)Genotype1b100%(67/67)肝硬化

No99%(176/177)Yes94%(32/34)③經(jīng)治成人有/無肝硬化患者（ION-2）的主要結(jié)果患者情況總數(shù)440年齡57（24~75）男性65%白人81%黑人18%其他人種9%BMI，kg/m228（19~50）基線RNA≥800,000IU/mL;89%1a79%non-C/CIL28B88%肝硬化20%治療失敗患者經(jīng)INF+RBV治療失敗47%復(fù)發(fā)/突破49%無應(yīng)答51%經(jīng)INF+RBV+PI治療失敗53%復(fù)發(fā)/突破62%無應(yīng)答38%SVR12結(jié)果

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)SVR1294%(102/109)99%(108/109)未獲得SVR

治療中失敗0/1090/109復(fù)發(fā)6%(7/108)0/109其他0/1091%(1/109)因加入RBV未見增加SVR12率，故表中沒有列出其實驗結(jié)果在總數(shù)為218名患者中共有206名患者既有SVR12數(shù)據(jù)，又有SVR24數(shù)據(jù)，所有的獲得了SVR12的患者都獲得了SVR24。各亞組SVR12結(jié)果

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)基因型Genotype1a95%(82/86)99%(84/85)Genotype1b87%(20/23)100%(24/24)肝硬化

No95%(83/87)99%(85/86)Yes86%(19/22)100%(22/22)經(jīng)治方案

Peg-IFN+RBV93%(40/43)100%(58/58)HCVPI+Peg-IFN+RBV94%(62/66)98%(49/50)對經(jīng)治方案的應(yīng)答情況

Relapse/Breakthrough95%(57/60)100%(60/60)Nonresponder92%(45/49)98%(48/49)各亞組的復(fù)發(fā)情況

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)治療結(jié)束時的應(yīng)答情況

108109肝硬化No5%(4/86)*0%(0/86)Yes14%(3/22)0%(0/22)NS5A基線耐藥

No2%(2/85)0%(0/90)Yes22%(5/23)0%(0/19)IL28B

C/C0%(0/10)0%(0/16)Non-C/C7%(7/98)0%(0/93)*這四個非肝硬化復(fù)發(fā)患者全部都有基線NS5A耐藥多態(tài)性④經(jīng)治有肝硬化成人患者（SIRIUS）的主要結(jié)果總數(shù)155年齡56（23~77）男性74%白人97%BMI，kg/m227（19~47）1a63%non-C/CIL28B94%本次試驗中，HARVONI+RBV12周的SVR12率為96%(74/77)，僅HARVONI24周的SVR12率為97%(75/77)。所有5個沒有獲得SVR12的患者全部都復(fù)發(fā)了。12.2基因4、5、6型感染患者的治療情況匯總這幾型患者人數(shù)較少，其中，經(jīng)治肝硬化患者人數(shù)更少，所以結(jié)果僅供參考。

①4型共兩個試驗對此型患者進行了研究，Study1119（44人）和ION-4（8人），初治和經(jīng)治患者無論有無肝硬化都用HARVONI治療12周。前者總的SVR12是93%(41/44)，經(jīng)治初治以及有無肝硬化SVR12都沒差別。后者，8名患者全都獲得了SVR12。

②5型在Study1119研究中，HARVONI治療12周，總的SVR12是93%(38/41)，經(jīng)治初治以及有無肝硬化SVR12都沒差別。

③6型在ELECTRON-2研究中，HARVONI治療12周，總的SVR12是96%(24/25)，經(jīng)治初治以及有無肝硬化SVR12都沒差別。唯一一位復(fù)發(fā)的患者是因為他過早的