藥物流行病學(xué)培訓(xùn)課件

藥物流行病學(xué)ADR危害上世紀(jì)國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人美國近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國約有5000萬～8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過氨基甙類抗生素有關(guān)2藥物流行病學(xué)3藥物流行病學(xué)反應(yīng)停海豹樣畸形4藥物流行病學(xué)二硝基酚白內(nèi)障5藥物流行病學(xué)乙烯雌酚陰道腺癌6藥物流行病學(xué)過氨基甙類抗生素

耳聾7藥物流行病學(xué)有關(guān)的幾個概念藥物的危害主要涉及：藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。

8藥物流行病學(xué)ADR是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”。一般按是否與劑量有關(guān)分為A類反應(yīng)和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)與劑量有關(guān)，因而是可預(yù)期的，包括過度作用（overeffect）、副作用（sideeffect）、毒性反應(yīng)（toxicreaction）、首劑反應(yīng)（first-doseresponse）、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）、停藥綜合癥（withdrawalsyndrome）。B類反應(yīng)與常規(guī)的藥理作用無關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生與劑量也無關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，因此難以預(yù)測。9藥物流行病學(xué)藥源性疾病

(drug-induceddiseases,DID)當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征時，就成為藥源性疾病(drug-induceddiseases,DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。

10藥物流行病學(xué)第一節(jié)概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義二、藥物流行病學(xué)的研究內(nèi)容三、藥物流行病學(xué)的用途11藥物流行病學(xué)一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義藥物流行病學(xué)是近年來臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個新分支。應(yīng)用流行病學(xué)的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用

(Porta&Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療(Last1988)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)（中國，1995）12藥物流行病學(xué)二、藥物流行病學(xué)的研究內(nèi)容1、藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研究；2、挑選和推薦藥品，保障合理用藥；3、藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實用化；4、研制使用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5、研究處方者的決策因素；6、對常見藥、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點研究，推動合理用藥；7、以社會人群為基礎(chǔ)對抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動與實踐。13藥物流行病學(xué)三、藥物流行病學(xué)的用途（一）提高上市前（pre-marketing）臨床試驗的質(zhì)量（二）主要用于上市后（post-marketing）研究

1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息

2.獲得上市前研究不可能得到的新信息14藥物流行病學(xué)上市后（post-marketing）研究1、補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息不良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率藥物對特殊人群的作用并發(fā)疾病和合并用藥的影響新藥與其他常用藥的比較與評價2、獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或有益效應(yīng)人群中藥品物利用情況過量用藥的效果藥物花費(fèi)和效益評價15藥物流行病學(xué)第二節(jié)藥物流行病學(xué)的資料來源及其收集一、常規(guī)資料二、專題資料16藥物流行病學(xué)一、常規(guī)資料（一）生命統(tǒng)計資料1、人口資料（1）計算相對數(shù)；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）用于研究影響藥物使用或選用的因素。

2、死亡資料可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下一步藥物流行病學(xué)研究的重要線索

3、疾病資料重要性

17藥物流行病學(xué)（二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料（三）藥廠及藥商擁有的資料（四）醫(yī)院的資料18藥物流行病學(xué)面訪、信訪、實驗室檢查等二、專題資料19藥物流行病學(xué)第三節(jié)藥物流行病學(xué)的研究方法一、描述性研究二、分析性研究三、實驗性研究20藥物流行病學(xué)一、描述性研究分類病例報告生態(tài)學(xué)研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究21藥物流行病學(xué)1、病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。優(yōu)點：發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或DID缺點：無對照，不能進(jìn)行因果關(guān)系推論過度報告:一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論難以探測常見或遲發(fā)的ADR或DID:對藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小22藥物流行病學(xué)表19-31998年藥品調(diào)整行動前后非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與心律不齊的Logistic回歸分析結(jié)果粗OR（95％CI）調(diào)整OR（95％）合計2.10(1.53,2.89)2.05(1.45,2.89)1998年之前1.36(0.86,2.15)1.37(0.85,2.23)1998年之后

3.83(2.41，6.09)

4.19(2.49，7.05)

23藥物流行病學(xué)2、生態(tài)學(xué)研究原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。

生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢研究特點：粗線條的描述性研究，為病因分析提供線索。24藥物流行病學(xué)圖19-1反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢研究

25藥物流行病學(xué)3、ADR監(jiān)測ADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）

26藥物流行病學(xué)（1）自愿報告系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem;SRS）又稱黃卡制度（yellowcardsystem）自愿報告制度有兩種類型，一種是所報告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報告所有的醫(yī)學(xué)事件。27藥物流行病學(xué)優(yōu)點：（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋范圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個人群、所有藥物、所有類型的不良反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時間沒有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習(xí)慣或日常臨床工作。

28藥物流行病學(xué)缺陷：（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對不良反應(yīng)事件進(jìn)行完整評價；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報告偏倚等。29藥物流行病學(xué)（2）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）（3）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）

重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測研究。

30藥物流行病學(xué)著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測計劃（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram,BCDSP）就是采用這種監(jiān)測方法。該方法的目的有四個：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關(guān)系；確定住院前用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。

31藥物流行病學(xué)這種方法覆蓋面雖然較小，但針對性和準(zhǔn)確性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物利用的模式。主要缺點是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對目前關(guān)心的一些重點藥物，尤其是新藥的問題無法提供即時回答。32藥物流行病學(xué)（4）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）

（5）速報制度（expeditedreporting）如美國、法國等歐共體成員國和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重ADR要在15個日歷日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測機(jī)構(gòu)報告，如屬于臨床試驗之中的藥品發(fā)生ADR要在7個日歷日之內(nèi)報告。我國規(guī)定最遲為15個工作日之內(nèi)上報。33藥物流行病學(xué)4.橫斷面調(diào)查在藥物利用（drugutilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍二周用藥調(diào)查藥物利用回顧（drugutilizationreview，DUR）34藥物流行病學(xué)35藥物流行病學(xué)國家藥品監(jiān)督管理局

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心各省市藥品監(jiān)督管理局、

各報告單位

藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營部門保健機(jī)構(gòu)各地區(qū)ADR監(jiān)測中心(專家咨詢委員會)圖19-2.ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖36藥物流行病學(xué)二、分析性研究

分類病例對照研究隊列研究37藥物流行病學(xué)1．病例對照研究

原理研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小

范例孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺38藥物流行病學(xué)在ADR的病例對照研究中，特別要注意的問題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。（2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數(shù)量的病例，因此現(xiàn)患病例對研究ADR可能更適用。（3）選擇對照時要注意對照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。

39藥物流行病學(xué)（4）為了增加研究的把握度，最好增加對照人數(shù)，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配潛在相關(guān)的因素。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confoundingbyindication）。（7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒ā＃?）因果推斷。40藥物流行病學(xué)表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.941藥物流行病學(xué)表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例(MI)對照合計服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

42藥物流行病學(xué)表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌43藥物流行病學(xué)2．隊列研究隊列研究主要用于檢驗病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。

44藥物流行病學(xué)2．隊列研究隊列研究主要用于檢驗病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察45藥物流行病學(xué)氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現(xiàn)場選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人46藥物流行病學(xué)

研究的內(nèi)容

不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素合理性用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究方法

采用多中心、前瞻性的調(diào)查，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評價研究的質(zhì)量控制47藥物流行病學(xué)主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）48藥物流行病學(xué)主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）49藥物流行病學(xué)ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無顯著性差異（P>0.05）50藥物流行病學(xué)ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有51藥物流行病學(xué)用藥合理性評價

52藥物流行病學(xué)ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較53藥物流行病學(xué)

從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組

減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價格，從而減輕患者和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)54藥物流行病學(xué)三、實驗性研究

傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法病例交叉設(shè)計（case-crossoverstudy）

病例－時間－對照研究（case-time-controlstudy）巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudy）病例－隊列研究（case-cohortstudy）等一些雜交設(shè)計

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）

55藥物流行病學(xué)1.定義

將人群隨機(jī)分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果2.原理模式

給干預(yù)隨機(jī)隨訪

研究對象兩組疾病頻率分成比較無干預(yù)對照組實驗組56藥物流行病學(xué)3.用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評價(2)預(yù)防措施效果的評價(3)驗證各類病因假說，進(jìn)行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評價4.主要類型

臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)試驗57藥物流行病學(xué)臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱為治療性試驗應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較58藥物流行病學(xué)

臨床試驗的分類

上市前臨床試驗

I期：通過耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進(jìn)行

II期：在一小部分特定病例中，有對照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過200人

III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持,隨機(jī)化;目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人

上市后臨床試驗

IV期(上市后監(jiān)測)：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測副作用59藥物流行病學(xué)第四節(jié)ADR因果關(guān)系評價一、ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)則二、因果關(guān)系評價方法60藥物流行病學(xué)一、ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)則時間方面的聯(lián)系

用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性

反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型聯(lián)系的特異性

停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕聯(lián)系強(qiáng)度

再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)有否其它原因或混雜因素

反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來解釋61藥物流行病學(xué)二、因果關(guān)系評價方法1．Karch和Lasagna評定方法因果關(guān)系的確實程度分為肯定很可能可能條件可疑62藥物流行病學(xué)肯定很可能可能

條件可疑時間順序合理時間順序合理時間順序合理時間順序合理不符合前述各項標(biāo)準(zhǔn)

與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止停藥后反應(yīng)停止患者疾病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果

不能合理地以患者疾病來解釋

重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)

無法用病人疾病來合理解釋

表19-4ADR因果關(guān)系評定的五級標(biāo)準(zhǔn)(Karch和Lasagna評定方法)63藥物流行病學(xué)2．ADR評價步驟和內(nèi)容與藥物警戒目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報告次數(shù)多的，或有科學(xué)價值或教育意義的ADR；報告的質(zhì)量：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過程、重點陽性體征、轉(zhuǎn)歸和有關(guān)臨床檢驗結(jié)果等?？梢伤幤返男畔ⅲ簭S家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因。不良反應(yīng)分析。關(guān)聯(lián)性評價。

65藥物流行病學(xué)圖19-3ADR的發(fā)現(xiàn)過程

66藥物流行病學(xué)第五節(jié)藥物流行病學(xué)研究的特殊性67藥物流行病學(xué)一設(shè)計好壞是研究成敗的關(guān)鍵68藥物流行病學(xué)所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定應(yīng)當(dāng)盡量使用客觀和定量的指標(biāo)加以描述出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度二明確定義藥物暴露69藥物流行病學(xué)疾病發(fā)生的時間明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例考慮疾病的嚴(yán)重程度三明確定義異常結(jié)局70藥物流行病學(xué)四注意控制混雜因素

藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關(guān)系，因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進(jìn)行分析和控制71藥物流行病學(xué)

各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論五正確使用統(tǒng)計分析方法72藥物流行病學(xué)

觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂六謹(jǐn)慎地解說研究結(jié)果73藥物流行病學(xué)一、選擇題1、下列描述正確的是

A、ADR是可以預(yù)測和預(yù)防的B、ADR包括DIDC、ADR可以導(dǎo)致DID

D、通過ADR研究可以確定個案報告的病因E、ADR包括不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)

2、使用醫(yī)院的資料進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究最可能導(dǎo)致

A、選擇偏倚B、混雜偏倚C、信息偏倚D、欠佳的外部真實性E、欠佳的內(nèi)部真實性

習(xí)題74藥物流行病學(xué)3、藥物反應(yīng)停的變化和短肢畸形發(fā)病人數(shù)的變化之間的關(guān)系可以使用下面哪種研究方法進(jìn)行探索A、病例報告B、生態(tài)比較報告C、生態(tài)趨勢研究D、橫斷面調(diào)查E、義務(wù)性監(jiān)測4、下列哪一項不是對藥物流行病學(xué)進(jìn)行病例對照研究的注意事項A、對照人數(shù)比病例人數(shù)為多B、一般選擇新發(fā)病例較為合適C、病例的選擇要