抗病原微生物、抗寄生蟲(chóng)、抗惡性腫瘤藥-人工合成抗菌藥（藥理學(xué)課件）

pharmacology磺胺類藥物磺胺類藥物19在德國(guó)發(fā)現(xiàn)紅色染料百浪多息可以對(duì)抗鏈球菌和葡萄球菌的感染才認(rèn)識(shí)磺胺類藥物的醫(yī)用價(jià)值。32年19成功上市開(kāi)創(chuàng)了感染性疾病化學(xué)治療的新時(shí)代。35年磺胺類藥物目前臨床仍廣泛使用的為磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑及其與甲氧芐啶的聯(lián)合制劑復(fù)方磺胺甲噁唑，以及外科局部用磺胺類藥物。1該類藥物在臨床已使用了七十多年，近年來(lái)雖有較多的抗菌藥用于臨床，但由于本類藥物性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、療效確切、使用方便、價(jià)格合理，故目前在臨床上仍占有一定地位。2一、作用機(jī)制對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨基苯甲酸（PABA）自身合成。而磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似于PABA，可與PABA競(jìng)爭(zhēng)性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA作為原料合成細(xì)菌所需的四氫葉酸，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起抗菌作用。

作用機(jī)制二、抗菌譜對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶爾森菌和諾卡菌屬。1211對(duì)沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、卡氏肺孢子蟲(chóng)和弓形蟲(chóng)滋養(yǎng)體有抑制作用。13但是對(duì)支原體、立克次體和螺旋體無(wú)效，甚至可促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)；磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對(duì)銅綠假單胞菌有效。三、耐藥機(jī)制目前大多數(shù)細(xì)菌都對(duì)磺胺類藥物耐藥，磺胺藥的耐藥機(jī)制主要是細(xì)菌通過(guò)基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)而產(chǎn)生耐藥性。主要有以下幾條：合成過(guò)量的PABA對(duì)抗磺胺藥的作用。產(chǎn)生對(duì)磺胺藥低親和性的二氫蝶酸合酶。降低細(xì)菌對(duì)磺胺藥的通透性。改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸。四、分類類別藥物名稱短效磺胺：t1/2＜10小時(shí)磺胺磺胺醋?；前愤拎せ前粪邕蚧前匪鬣奏せ前樊悋f唑磺胺甲噁唑中效磺胺：10小時(shí)＜t1/2＜24小時(shí)磺胺嘧啶磺胺甲嘧啶磺胺二甲嘧啶四、分類類別藥物名稱中效磺胺：10小時(shí)＜t1/2＜24小時(shí)磺胺甲噁唑復(fù)方磺胺甲噁唑長(zhǎng)效磺胺：t1/2＞24小時(shí)磺胺甲氧嗪磺胺地索辛（磺胺苯吡唑）磺胺均三嗪磺胺多辛磺胺林五、常見(jiàn)磺胺藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物名稱劑量/途徑tmax(小時(shí))Cmax(mg/L)Vd(L/kg)t1/2(小時(shí))蛋白結(jié)合率肝代謝腎排泄血透清除腹透清除磺胺嘧啶2g，po3~630~60－1045%15%~30%60%~85%部分不能磺胺異噁唑2g，po2~3127~2110.14~0.285~885%50%70%－－磺胺甲噁唑2g，po2~480~1000.151160%~70%20%~40%20%~40%部分不能甲氧芐啶0.1g，po1~411.3~1.88~1530%~46%10%~20%50%~60%－－六、不良反應(yīng)較為常見(jiàn)，一般于用藥后7～10天內(nèi)出現(xiàn)，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰性表皮松解萎縮性皮炎等；也可表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、靜脈炎、血清病和血管性水腫等。變態(tài)反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等胃腸道癥狀較為多見(jiàn)；一般癥狀輕微，不影響繼續(xù)用藥；偶有致假膜性腸炎的報(bào)道。胃腸道反應(yīng)六、不良反應(yīng)可發(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性重型肝炎，故有肝功能損害患者宜避免磺胺藥的全身應(yīng)用。肝臟損害可引起結(jié)晶尿、血尿、少尿或無(wú)尿等，偶有患者發(fā)生間質(zhì)性腎炎或腎小管壞死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。如應(yīng)用本品療程長(zhǎng)、劑量大時(shí)宜同服碳酸氫鈉并多飲水，以防止此不良反應(yīng)。腎臟損害六、不良反應(yīng)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者應(yīng)用磺胺藥后易發(fā)生溶血性貧血及血紅蛋白尿，新生兒和小兒較成人為多見(jiàn)。用藥后還可見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少癥，偶可發(fā)生再生障礙性貧血。因此在全身應(yīng)用磺胺藥時(shí)應(yīng)定期檢查周圍血象，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥。血液系統(tǒng)反應(yīng)六、不良反應(yīng)由于磺胺藥與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位，可致游離膽紅素增高，游離膽紅素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后可導(dǎo)致膽紅素腦病。偶可發(fā)生神經(jīng)錯(cuò)亂、定向力障礙、幻覺(jué)、欣快感或抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害偶可發(fā)生甲狀腺腫大及甲狀腺功能減退。其他七、臨床選擇特點(diǎn)可口服吸收磺胺類抗菌藥為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速，有的能通過(guò)血腦屏障滲入腦脊液，較為穩(wěn)定、不易變質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，但副作用較多，其中以過(guò)敏反應(yīng)和腎損害最常見(jiàn)?；前匪巻为?dú)應(yīng)用微生物易產(chǎn)生耐藥性，甲氧芐啶的出現(xiàn)加強(qiáng)了磺胺藥的抗菌作用，使磺胺藥的應(yīng)用更為普遍。七、臨床選擇特點(diǎn)目前臨床用于肺炎治療的主要是復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP），國(guó)外曾報(bào)道過(guò)532例慢性支氣管炎急性發(fā)作經(jīng)SMZ-TMP治療，有效率達(dá)85%，并認(rèn)為此療效勝過(guò)四環(huán)素和氨芐西林等。在國(guó)內(nèi)各地的應(yīng)用也顯示其對(duì)肺炎治療的有效率在85%以上。pharmacology喹諾酮類藥物喹諾酮類抗菌藥發(fā)展史類別藥物名稱開(kāi)發(fā)上市簡(jiǎn)介第一代喹諾酮萘啶酸1962只抗G-桿菌，作用較弱，用于腸道、尿路感染第二代喹諾酮吡哌酸1975只抗G-桿菌，作用較萘啶酸強(qiáng)，用于腸道、尿路感染第三代喹諾酮諾氟沙星1978第一個(gè)氟喹諾酮，廣譜（厭氧菌無(wú)效），吸收差，只用于腸道及尿路感染依諾沙星1981抗G-桿菌，對(duì)G+菌作用較弱，對(duì)厭氧菌無(wú)效氧氟沙星1981第三代安全有效代表產(chǎn)品，臨床廣泛應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥發(fā)展史類別藥物名稱開(kāi)發(fā)上市簡(jiǎn)介第三代喹諾酮環(huán)丙沙星1983第三代安全有效代表產(chǎn)品，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)（包括銅綠假單胞菌）氟羅沙星1986長(zhǎng)效品種左氧氟沙星1992氧氟沙星左旋體，對(duì)G+菌有較好作用，對(duì)G-菌作用與環(huán)丙沙星相似第四代喹諾酮莫西沙星1999對(duì)G-菌作用與環(huán)丙沙星相似，對(duì)G+菌及厭氧菌用較強(qiáng)作用加替沙星2000與莫西沙星相似，可致血糖紊亂一、喹諾酮類抗菌藥物作用機(jī)制及共同特點(diǎn)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，抑制細(xì)菌DNA合成起殺菌作用。作用機(jī)制一、喹諾酮類抗菌藥物作用機(jī)制及共同特點(diǎn)共同特點(diǎn)抗菌譜廣（G-G+厭氧菌支原體衣原體軍團(tuán)菌）體內(nèi)分布廣(腎、肝、肺、皮膚）半衰期長(zhǎng)不良反應(yīng)輕二、抗菌譜第一代抗菌譜較窄，僅對(duì)大腸埃希菌、變性桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌作用。第二代對(duì)腸桿菌屬、銅綠假單胞菌有較好的抗菌作用。第三代對(duì)腸桿菌屬的抗菌活性增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌也有抗菌作用，對(duì)非典型致病菌也有較好療效。第四代對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌與厭氧菌作用明顯加強(qiáng)，抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似，同時(shí)對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)作用。三、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥品分類藥品名稱口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax(h)

t1/2(h)口服生物利用度（%)表觀分布容積（L)清除部位第一代萘啶酸21.5~2口服吸收差-主要經(jīng)腎排泄第二代吡哌酸1~23.3口服可部分吸收-58%~68%腎20%糞便第三代諾氟沙星1~23.530~40>10050%腎30%膽汁、糞便三、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥品分類藥品名稱口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax(h)

t1/2(h)口服生物利用度（%)表觀分布容積（L)清除部位第三代環(huán)丙沙星1~25~649~7030750%~70%腎14%糞便左氧氟沙星0.8~2.45~610011980%腎第四代莫西沙星1~311~15901.7~2.7*（L/kg）75%腎25%糞便加替沙星1~27~14961.5~2.0*（L/kg）70%腎5%糞便四、喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征濃度依賴性，有明顯的抗生素后效應(yīng)，臨床有效率與AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC呈正相關(guān)。由于某些喹諾酮類藥物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日劑量單次給藥的方法來(lái)提高Cmax/MIC?？刹捎肁UC0-24h/MIC來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)臨床療效。12治療肺炎鏈球菌理想的AUC0-24h/MIC應(yīng)達(dá)到30～40，G-桿菌或銅綠假單胞菌理想的AUC0-24h/MIC則應(yīng)達(dá)到100以上。31.胃腸道癥狀：（2%～20%）表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹部隱痛。機(jī)制：喹酸對(duì)消化道的化學(xué)性刺激所致。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)1.胃腸道癥狀：（2%～20%）排序：發(fā)生機(jī)率氟羅沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星。處理：避免空腹服用喹諾酮類藥物。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（<0.5%）表現(xiàn)：頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠，誘發(fā)驚厥、癲癇、精神異常，僅次于胃腸道。機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)抑制γ-氨基丁酸（GABA）與突觸后受體的結(jié)合。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（<0.5%）排序：發(fā)生機(jī)率：氟羅沙星>曲伐沙星>諾氟沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>依諾沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。危險(xiǎn)因素：老年、腎功能不全、既往有癲癇病史，與茶堿、NSAIDs聯(lián)用。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)處理：出現(xiàn)抽搐等立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，可靜脈給予地西泮，甘露醇等對(duì)癥處理。3.光敏反應(yīng)(0.5%～3%)表現(xiàn)：暴露在光照下的皮膚區(qū)出現(xiàn)紅斑、丘疹、脫屑和小水皰，可發(fā)展至非照射部位。機(jī)制：喹諾酮類藥物光照后生成的單純態(tài)氧和自由基導(dǎo)致細(xì)胞DNA斷裂，超螺旋開(kāi)環(huán)。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)3.光敏反應(yīng)(0.5%～3%)排序：光毒性強(qiáng)弱：洛美沙星>氟羅沙星>司帕沙星>克林沙星>曲伐沙星>依諾沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星>莫西沙星、加替沙星。處理：避光、停藥。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)4.心臟毒性表現(xiàn)：可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）等。機(jī)制：由于其阻滯了心臟閥門鉀通道，特別是延遲整流性鉀通道的快速成分（IKr）。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)排序：毒性強(qiáng)弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞環(huán)丙沙星。4.心臟毒性危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重心血管疾病患者、老年患者、腎功能不全的患者、電解質(zhì)紊亂、與延長(zhǎng)Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用。五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)4.心臟毒性五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)處理：停藥，監(jiān)測(cè)心電圖，靜脈注射10％硫酸鎂1～2g，5～10min內(nèi)注射完，必要時(shí)15min后重復(fù)1～2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3～20mg/min，直至QT間期縮短至500ms左右。也可用異丙腎上腺素1～4ug/min，持續(xù)靜脈滴注，維持心率在每分鐘100次左右。上述治療無(wú)效，可采用人工臨時(shí)心臟起搏器。5.腎損害五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)：血肌肝輕度升高，嚴(yán)重的可引起結(jié)晶尿。機(jī)制：喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中有羧基，在中性和堿性尿液中溶解性差，容易在腎小管中形成結(jié)晶。預(yù)防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50歲以上，尤其65歲以上的患者）。6.肝損害（2%～3%）五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)：肝酶（AST、ALT、ALP）升高。機(jī)制：N1位取代基2、4二氟苯基是導(dǎo)致肝毒性的一個(gè)重要因素（如：曲伐沙星，替馬沙星）。6.肝損害（2%～3%）五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)排序：對(duì)CYP450抑制能力的強(qiáng)弱排序依次為依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星>洛美沙星>氧氟沙星>氟羅沙星>左氧氟沙星>司帕沙星>加替沙星和莫西沙星。預(yù)防：監(jiān)測(cè)肝功能。7.跟腱炎及腱斷裂五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血、炎性水腫。機(jī)制：C4的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關(guān)節(jié)軟骨，局部缺Mg2+可致導(dǎo)致跟腱炎；另一方面喹諾酮可直接破壞腱細(xì)胞結(jié)構(gòu)。7.跟腱炎及腱斷裂五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、腎功能不全、高齡、使用利尿劑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、或過(guò)度運(yùn)動(dòng)的患者。處理：立即停用喹諾酮類藥物，絕對(duì)臥床休息，避免患側(cè)肢體活動(dòng)。必要時(shí)給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進(jìn)炎癥吸收等。8.血糖紊亂五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)：血糖雙相改變：高血糖、低血糖、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。機(jī)制：抑制胰島β細(xì)胞上ATP敏感的K+通道，刺激胰島素釋放（低血糖反應(yīng)）；刺激腎上腺素的分泌，使血糖水平升高(高血糖反應(yīng)）。8.血糖紊亂五、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)排序：加替沙星最為常見(jiàn)，依洛沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關(guān)報(bào)道。處理：停藥，對(duì)癥給予葡萄糖或胰島素。六、耐藥機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ突變gyrA:Ser83→Tyr83、Ala83、Phe83Asp87→Tyr87、Lys87、Gly87gyrB拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ突變parCparE六、耐藥機(jī)制外膜通透性下降主動(dòng)外排泵系統(tǒng)表達(dá)七、喹諾酮類抗菌藥物選藥原則肺炎鏈球菌，應(yīng)優(yōu)先選用莫西沙星、加替沙星等新喹諾酮，以降低細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的幾率；流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌引起的感染時(shí)，可選用早期的喹諾酮類藥物，如氧氟沙星等；七、喹諾酮類抗菌藥物選藥原則致病菌為銅綠假單胞菌時(shí)，首選環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；大腸桿菌所致感染，除非有藥敏試驗(yàn)支持，否則不首選喹諾酮類藥物。pharmacology喹諾酮類抗菌藥案例患者病情簡(jiǎn)介患者，男，66歲，以“反復(fù)咳嗽、咳痰及喘息30余年，加重伴咳血4天”入院。診斷為1.呼吸衰竭（Ⅱ型）2.支氣管擴(kuò)張并咳血3.慢性喘息性支氣管炎（急性發(fā)作期）4.慢性阻塞性肺氣腫。入院后給予環(huán)丙沙星抗感染、氨茶堿、硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（萬(wàn)托林）解痙平喘等藥物治療。病歷分析分析①病人家屬說(shuō)入院前曾在診所就診，病人失眠、煩躁、躁動(dòng)、夜間失眠而白天嗜睡（晝夜顛倒現(xiàn)象）。診所醫(yī)生給予安定10毫克注射以使病人夜間入睡。②