膿毒癥的新認(rèn)識(shí)與治療

膿毒癥的新認(rèn)識(shí)與治療指南解讀人類認(rèn)識(shí)臟器功能衰竭的歷史醫(yī)學(xué)的最高境界是起死回生。在死亡的進(jìn)程中哪一個(gè)環(huán)節(jié)可以阻斷。醫(yī)學(xué)的每一個(gè)重大進(jìn)步多會(huì)被認(rèn)為向戰(zhàn)勝死亡前進(jìn)一步。休克（循環(huán)衰竭）第一次世界大戰(zhàn)中，由于輸血和輸液技術(shù)的臨床應(yīng)用。創(chuàng)傷的死亡率顯著下降。臨床上失血性休克得以有效控制。人們以為流血已經(jīng)不意味著死亡。還有很多死于腎功能衰竭。急性腎功能衰竭第二次世界大戰(zhàn)后期透析技術(shù)應(yīng)用于臨床，尤其是在朝鮮戰(zhàn)爭時(shí)期，傷員的死亡率又有下降。還是有一些病人死于呼吸衰竭。急性呼吸衰竭（ARDS)后來把這些創(chuàng)傷后的急性呼吸衰竭稱ARDS。在越南戰(zhàn)爭時(shí)期，機(jī)械通氣技術(shù)的臨床應(yīng)用使得部分病人得以生還。但是醫(yī)生們還是不能想要救的病人都救活。

炎癥失控學(xué)說

SIRS始終伴隨MODSSIRS\MODS時(shí)可以測到大量的炎癥介質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室拮抗炎癥介質(zhì)，可以使MODS的癥狀緩解。炎癥失控的病理生理變化低血壓與氧利用障礙心肌抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及血管通透性增加血液高凝及微血栓形成持續(xù)高代謝和蛋白營養(yǎng)不良概念的提出背景死亡來自的威脅。二次世界大戰(zhàn)——休克50年代——急性腎功能不全60年代——急性呼吸功能不全70年代——MODS80年代——SIRS,CARS,MARS90年代——膿毒癥（SEPSIS)導(dǎo)致急性組織臟器損害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染過度的炎癥反應(yīng)SIRS

危重病惡化的共同通路

創(chuàng)傷、感染、全身性炎癥反應(yīng)（SIRS、SEPSIS）組織細(xì)胞受損、MODS、MOF死亡炎癥反應(yīng)是病理基礎(chǔ)炎性介質(zhì)釋放肺損傷細(xì)胞凋亡超抗原產(chǎn)生中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用凝血紊亂補(bǔ)體激活抗原表達(dá)過氧化物炎癥失控的病理生理變化低血壓與氧利用障礙心肌抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及血管通透性增加血液高凝及微血栓形成持續(xù)高代謝和蛋白營養(yǎng)不良導(dǎo)致急性組織臟器損害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染過度的炎癥反應(yīng)SIRSSepsis定義微生物感染后的宿主反應(yīng)。全身性感染綜合癥，膿毒癥，嚴(yán)重感染。Sepsis是我們的敵人？重癥sepsis重癥sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn):sepsis合并器官功能障礙，低灌注或低血壓。

BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Chest1992;101:1644-55.導(dǎo)致急性組織臟器損害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染（微生物代謝、分解物）過度的炎癥反應(yīng)SIRS

危重病惡化的共同通路

創(chuàng)傷、感染、全身性炎癥反應(yīng)（SIRS、SEPSIS）組織細(xì)胞受損、MODS、MOF死亡SEPSIS的特征性臨床表現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定高代謝狀態(tài)組織細(xì)胞缺氧SEPSIS的診斷沒有一個(gè)能夠被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。SIRS的標(biāo)準(zhǔn)SEPSIS的診斷Sepsis的概念Sepsis國內(nèi)原先翻譯為“膿毒癥”或“敗血癥”但隨著對于Sepsis認(rèn)識(shí)的深入，1991年ACCP/SCCM給Sepsis下了新的定義：

Sepsis是感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)

重癥sepsis與MODS

在過去多年中，感染（infection）雖然被定義為病原體在組織的生長繁殖和機(jī)體的炎癥反應(yīng)，但是在臨床應(yīng)用上一直偏重于“病原體生長繁殖”的一面，例如對微生物和抗生素的研究和應(yīng)用的重視，而對“機(jī)體炎癥反應(yīng)”機(jī)制的一面認(rèn)識(shí)卻十分不足；應(yīng)用于所謂“嚴(yán)重感染”概念的臨床術(shù)語，如Sepsis,Bacteremia和Septicemia等的概念本來就很模糊，但卻又常常被混淆互相交替使用。這對臨床的診斷和治療帶來很大困難。

要重新認(rèn)識(shí)“感染”的本質(zhì)和統(tǒng)一臨床術(shù)語和概念的定義就有重大意義。Sepsis=Infection+SIRS細(xì)菌侵入臨床體征1991年ACCP和SCCM會(huì)議對感染在機(jī)體的發(fā)病經(jīng)過劃分了以下階段并作了標(biāo)準(zhǔn)化的定義：

感染菌血癥全身性炎癥反應(yīng)綜合征膿毒癥重癥膿毒癥膿毒性休克多器官功能障礙綜合征

診斷的新變化2001年國際膿毒癥會(huì)議不再提MODS.原SIRS的診斷過于敏感和缺乏特異性。需要用免疫和生化手段加以改進(jìn)。膿毒癥診斷提出一個(gè)擴(kuò)展診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為膿毒癥應(yīng)具有器官損害的表現(xiàn)提出一個(gè)以因素、病損或感染、反應(yīng)和器官衰竭為基礎(chǔ)的膿毒癥及分階段標(biāo)準(zhǔn)。

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

感染a：已證明或疑似的感染，同時(shí)含有下列某些現(xiàn)象b：發(fā)熱（中心體溫>38.3℃）低溫（中心體溫<36.0℃）心率>90bpm或大于不同年齡的正常心率的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差氣促>30bpm

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

明顯水腫或液體正平衡>20ml/kg超過24小時(shí)高糖血癥（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）而無糖尿病史炎癥參數(shù)：白細(xì)胞增多癥（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12000/μL）白細(xì)胞減少癥

(白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4000/μL)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，但不成熟白細(xì)胞>10%C反應(yīng)蛋白>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差前降鈣素>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

血液流動(dòng)力參數(shù)：低血壓b（收縮壓＜90mmHg;平均動(dòng)脈壓＜70mmHg，或成人收縮壓下降＞40mmHg，或按年齡下降＞2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差混合靜脈血氧飽和度>70%b心排出指數(shù)>3.5L/min/m2c,d

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

組織灌注參數(shù)：高乳酸血癥（>3mmol/L）毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長或皮膚出現(xiàn)花斑

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

器官功能障礙參數(shù)：低氧血癥（PAO2/FIO2/300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2小時(shí)）肌酐增加≥0.5mg/dl凝血異常（INR>1.5或APTT>60秒）腹脹（無腸鳴音）血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<100000/μL）高膽紅素血癥（總膽紅質(zhì)>4mg/L,或70mmol/L）SIRS與SEPSIS的區(qū)別最根本區(qū)別是反應(yīng)性質(zhì)的不同。SIRS應(yīng)該是生理性反應(yīng)。膿毒癥是病理性反應(yīng)。診斷的意義SIRS應(yīng)被用來描述機(jī)體對致炎刺激的生理反應(yīng)過程的術(shù)語，而不是一個(gè)臨床診斷。膿毒癥是一種合并有器官或系統(tǒng)功能損害的炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)顯然具有破壞性，需要臨床干預(yù)。目前沒有辦法區(qū)分膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥。PROWESS

（重組人類激活蛋白C對重癥sepsis患者的療效）Drotrecoginalfa(活性的)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示(n=1690)：重癥sepsis患者治療后28天內(nèi)死亡率與對照組相比絕對地降低了6%（24.7比30.8%;p=0.005）。

APACHE（急性生理和慢性健康評估）Ⅱ評分顯示高危死亡的患者（APACHEⅡ評分≥25）的絕對死亡率降低了13%（31%比44%安慰劑組）。在治療的最初7天中心血管和呼吸器官功能障礙得到改善（p<0.05）。嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)只稍微增加了1.4％。

此新治療干預(yù)的手段實(shí)驗(yàn)的成功，不但可以改善重癥sepsis和septic休克病人的存活率，更證明了“Sepsis”的發(fā)病規(guī)律。

Survivingsepsiscampaign

Barcelona宣言的誕生

以SCCM與ESICM兩大學(xué)會(huì)為首聯(lián)合國際醫(yī)學(xué)界人士發(fā)起了“拯救嚴(yán)重感染患者的運(yùn)動(dòng)”

（Survivingsepsiscampaign）

PhaseI

2002年

10月在西班牙發(fā)表了Barcelona宣言旨在喚起全球醫(yī)學(xué)界的警覺和重視目標(biāo)在于降低死亡率

Survivingsepsiscampaign

嚴(yán)重感染治療指南PhaseII

2004年

SCCM與ESICM等11學(xué)會(huì)以27名學(xué)者為核心組成委員會(huì)按實(shí)證醫(yī)學(xué)原則以多中心臨床試驗(yàn)所獲取的證據(jù)為基礎(chǔ)制訂“治療指南”排除商業(yè)干擾堅(jiān)持嚴(yán)肅的學(xué)術(shù)原則立場

Survivingsepsiscampaign

嚴(yán)重感染治療指南PhaseII

制訂“指南”激勵(lì)醫(yī)學(xué)界對人體反應(yīng)機(jī)制深入探索推動(dòng)大規(guī)模的臨床驗(yàn)證促進(jìn)診斷和治疔的規(guī)范化“拯救菌毒血癥患者”運(yùn)動(dòng)

(SurvivingSepsisCampaign)

第二階段

重癥膿毒癥和膿毒性休克的治療指南2003年12月SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshockSponsoringOrganizations:

美國危重癥護(hù)理學(xué)會(huì)（ACCN）,美國胸科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）,美國急診醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACEP）,美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）,澳洲和新西蘭危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ANZICS）,歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì)(ESCMID)，歐洲危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ESICM),歐洲呼吸學(xué)會(huì)（EART）,國際菌毒血癥基金會(huì)（ISF）,美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（SCCM）,外科感染學(xué)會(huì)（SIS）。

SurvivingSepsisCampaign

在2003年，代表11個(gè)國際組織的危重癥監(jiān)護(hù)和感染性疾病專家制定了重癥膿毒癥和膿毒性休克的治療管理方案。證據(jù)的分類：

大標(biāo)本、隨機(jī)的試驗(yàn)并有清晰結(jié)論；低假陽性（alpha）和假陰性(beta)錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)小標(biāo)本、結(jié)論不清晰的隨機(jī)試驗(yàn)；中等到高假陽性（alpha）和假陰性(beta)錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)沒有隨機(jī)，但同期對照沒有隨機(jī)、不同期對照和專家判斷病例系列，沒有對照的研究，和專家判斷

《Introduction.IntensiveCareMed2001;27（Suppl）:S1-S2》

A．有至少2個(gè)Ⅰ級(jí)的研究支持B．有1個(gè)Ⅰ級(jí)的研究支持C．僅有1個(gè)Ⅱ級(jí)的研究支持D．至少有1個(gè)Ⅲ級(jí)的研究支持E．只有Ⅳ或Ⅴ級(jí)的證據(jù)支持《Introduction.IntensiveCareMed2001;27（Suppl）:S1-S2》建議推薦技術(shù)項(xiàng)等級(jí)：一.早期復(fù)蘇迅速早期以維持血流動(dòng)力學(xué)為目標(biāo)的復(fù)蘇對照標(biāo)準(zhǔn)療法可顯著減少住院病人重度菌毒血癥和菌毒血癥休克的死亡率（30.5％vs46.9％;P=0.009）。

[2001年策略共識(shí)

]早期復(fù)蘇有重度膿毒癥和膿毒癥引起組織低灌注的癥狀時(shí)應(yīng)馬上進(jìn)行復(fù)蘇，同時(shí)不要拖延轉(zhuǎn)入ICU的時(shí)機(jī)。即使血壓正常，血漿乳酸濃度升高證實(shí)是組織低灌注的危險(xiǎn)。

早期復(fù)蘇

1．在頭6小時(shí)的復(fù)蘇中，對低血壓復(fù)蘇的目標(biāo)：中心靜脈壓8-12mmHg平均動(dòng)脈壓≥65mmHg尿量≥0.5mL/kg/h中心靜脈（上腔靜脈）或混合靜脈血（SvO2）的血氧飽和度≥70％

[B級(jí)]

早期復(fù)蘇

如果體液復(fù)蘇把中心靜脈壓恢復(fù)到8-12mmHg后，中心靜脈或混合靜脈血的血氧飽和度仍達(dá)不到70％，考慮：1，輸注濃縮紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞壓積（HCT）>=30%2，和/或輸注多巴酚丁胺（最大劑量為20μg/kg/min）來達(dá)到這目的

[B級(jí)]

二.病原學(xué)診斷

1．適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)標(biāo)本應(yīng)該在開始抗生素治療前留取。為最大限度找到病原體，要至少一次經(jīng)皮抽吸和一次經(jīng)血管留置通道抽吸留取血培養(yǎng)（除非停留<48小時(shí)），還要有兩次外周血培養(yǎng)。按需要作尿液，腦脊液，傷口分泌物，呼吸道分泌物，或其他體液培養(yǎng)。

[D級(jí)]病原學(xué)診斷

2．迅速明確感染灶和感染器官，可作影像學(xué)和疑似感染灶標(biāo)本檢查。一些嚴(yán)重病人太不穩(wěn)定至不能接受一定的入侵性或運(yùn)至ICU外處理，可作床邊檢查，如超聲波。

[E級(jí)]三.抗菌治療及時(shí)的抗菌治療。通?？咕委煹姆桨甘窃陂_始時(shí)采用廣譜的抗生素治療。使用策略就是最大限度地發(fā)揮抗生素的有效性；進(jìn)行患者病情的分級(jí)；限制抗生素使用的級(jí)別；定期更換抗生素；聯(lián)合抗生素治療；輪換抗生素治療；控制感染的實(shí)踐

[2001年策略共識(shí)

]

目前的高發(fā)病率/高死亡率令人難以接受

應(yīng)用抗菌藥物仍是重要措施但因細(xì)菌耐藥性問題陷入窘境原發(fā)病灶處理屬于根本性治療但不足以對預(yù)后產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性改觀

1990年代大力加強(qiáng)對機(jī)體反應(yīng)的研究是明智的醫(yī)院內(nèi)肺炎病原早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)葡萄球菌耐藥率變遷1SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐藥率(%)侵襲性真菌感染有迅速上升勢頭

是日益嚴(yán)重的威脅

摘自EdmondMBetalClinInfectDis1999;29:239-244. AndrioleVTJ

AntimicrobChemother1999;44:151-162;UzunO,AnaissieEJAnnOncol2000;11:1517-1521.50001000015000200002500019801985199019952000Fungiascausesofsepsis,1979-2000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54Martinetal.NEJM(2003)348;1546-1554DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,00019811986199119960.60.40.20.0每10萬人中的發(fā)病率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病BlumbergHM,JarvisWR,SoucieJMetalandtheNEMISStudyGroupClinInfectDis2001;33:177-186;

GarberGDrugs2001;61(suppl1):1-12.國家霉菌病流行病學(xué)調(diào)查(NEMIS)是于1993-1995年間在6個(gè)美國調(diào)查地點(diǎn)進(jìn)行的前瞻性、多中心研究。研究對象是在外科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房>48小時(shí)的患者，目的是調(diào)查上述患者發(fā)生念珠菌血液感染(CBSIs)的危險(xiǎn)因素等級(jí)。在4276位患者中，出現(xiàn)42例CBSIs。潛在的危險(xiǎn)因素包括：非中性粒細(xì)胞減少患者

急性腎功能衰竭

胃腸外營養(yǎng)

抗厭氧菌藥物

之前使用萬古霉素脂肪乳制劑

之前接受手術(shù)

留置三腔導(dǎo)管中性粒細(xì)胞減少患者

癌癥

器官移植

使用廣譜抗厭氧菌抗生素

之前使用萬古霉素

免疫抑制狀態(tài)

外科手術(shù)

留置導(dǎo)管面臨的困難我們不可能期望有一種快速、有效、經(jīng)濟(jì)的深部真菌感染的確診方法。目前臨床最可行的做法是：提高警惕性;充分關(guān)注高危因素;積極搜集感染證據(jù);鑒別感染與定植;早期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。念珠菌?。耗壳暗闹委煼椒ㄏ到y(tǒng)性念珠菌?。悍颠颍ù蠓隹担?00mg/day嚴(yán)重者：800mg/day

器官移植，粒細(xì)胞減少的血液—預(yù)防使用，

50-150mg/day。嚴(yán)重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。

治療劑量：小于400mg/day效果不好。隱球菌性腦膜炎：大扶康隱球菌性腦膜炎：氟康唑：開始800mg/day，后400mg/day。＞8周。曲霉菌:目前的治療方法兩性霉素B是療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是安全性和耐受性不佳腎毒性導(dǎo)致：住院時(shí)間延長，費(fèi)用增加腎功能衰竭增加死亡率三唑類耐受性相對較好，但僅極少數(shù)具備抗曲霉菌的可靠的臨床療效氟康唑不具備有臨床意義的抗曲霉菌活性伏立康唑具備抗曲霉菌的臨床療效伊曲康唑具有抗曲霉菌的適應(yīng)癥以上兩者在肌酐清除率小于30ml/min均不能使用。AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;DenningDW.ClinInfectDis1998;26:781-805;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;BatesDWetal.ClinInfectDis2001;32:686-693;DenningDW

etal.ClinInfectDis2002;34:563-571.抗深部真菌藥(1)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone兩性霉素B含脂復(fù)合體靜脈1995Abelcet兩性霉素B硫酸膽甾醇酯靜脈1996Amphotec兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome抗深部真菌藥(2)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名嘧啶類氟胞嘧啶口服，靜脈1972吡咯類————咪唑類咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑類氟康唑伊曲康唑口服，靜脈口服，靜脈19901992DiflucaSporanox伏立康唑口服，靜脈2001棘白菌素類卡泊芬凈靜脈2000Cancidas科賽斯兩性霉素B－作用機(jī)制與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，改變細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出哺乳類細(xì)胞也含有固醇據(jù)推測，兩性霉素B對人類細(xì)胞和真菌細(xì)胞的損傷是通過同一機(jī)制AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;FUNGIZONE?IntravenousPackageInsert.Apothecon?

(ABristol-MyersSquibbCompany),April1998;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459.兩性霉素B：

是一種典型的殺真菌藥，對組織胞漿菌、新型隱球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等所致的肺真菌病均有較好療效。

成人劑量：開始時(shí)0.1mg/kg，加入5%GS中避光、緩慢靜滴，濃度應(yīng)小于0.1mg/ml，每日劑量需持續(xù)4-6小時(shí)，常加地塞米松2-5mg靜滴，以后按患者耐受情況逐漸加量，可每日增加50mg，總劑量1.5-3.0g。但因其不良反應(yīng)多且大，幾乎所有使用者都會(huì)發(fā)生程度不同的腎功能損害，故一般不作為經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物。

兩性霉素B脂質(zhì)體制劑：

能明顯降低發(fā)熱及腎毒性等不良反應(yīng)療效與兩性霉素B相似，靠增大劑量來提高療效成人每日用量3~7（5）mg/kg，靜滴，30-60分鐘滴完可用于兩性霉素B治療失敗或肝腎臟功能損害不能耐受兩性霉素B者價(jià)格昂貴氮唑類－作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞色素P-4503A依賴的C14-α-去甲基酶，導(dǎo)致：消耗麥角固醇毒性固醇物質(zhì)聚集細(xì)胞質(zhì)膜損傷AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459;HarariS.Drugs1999;58:621-631;AndrioleVT.CurrClinTopInfectDis1998;18:19-36.氟胞嘧啶優(yōu)點(diǎn)對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時(shí)可達(dá)血濃度的50－90％缺點(diǎn)抗真菌譜狹窄不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))

單用本品極易引起耐藥性

4.經(jīng)驗(yàn)性治療用藥

大扶康為念珠菌肺部感染的首選用藥抗菌譜廣：酵母菌病、雙相真菌、對白念珠菌和新生隱球菌最好；對克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌無效。毒性低：對肝臟的毒性不大，可穿透血腦屏障，可透入眼球。半衰期長:30小時(shí)左右，每日用藥一次。一般感染200mg/dayqd×14天懷疑嚴(yán)重感染初期——400mg-800mg/dayqd-Bid2-3天后——400mg/dayqd×14天新的真菌治療藥物:卡泊芬凈(科賽斯)卡泊芬凈屬于一類新型抗真菌藥物－葡聚糖合成抑制劑，也被稱為棘白菌素?？ú捶覂羰谴祟愔械谝粋€(gè)上市產(chǎn)品葡聚糖合成抑制劑具備獨(dú)特的作用機(jī)制，有良好的療效和耐受性GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;

GrollAH,WalshTJ.

CurrOpinInfectDis1997;10:449-458;MarcoFet

al.DiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33-37.Dataonfile,MSD.卡泊芬凈－作用機(jī)制β(1,3)-D-葡聚糖對于許多真菌，包括曲霉菌和念珠菌屬的細(xì)胞壁的完整性是至關(guān)重要的卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;FranzotSP,CasadevallA.

AntimicrobAgentsChemother1997;

41:331-336.目前治療藥物:作用機(jī)制和耐受性兩性霉素B對于人類和真菌細(xì)胞的作用可以解釋其嚴(yán)重的毒性，包括腎毒性三唑抗真菌藥對人類細(xì)胞的作用弱于真菌細(xì)胞，這使其耐受性較好卡泊芬凈的作用機(jī)制使其發(fā)生基于作用機(jī)制的毒性作用的可能性很低。GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;

TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;MarcoFetal.Diagn

Microbiol

Infect

Dis1998;31:33-37.卡泊芬凈－抗菌譜（1）對絲狀真菌和酵母菌，具備強(qiáng)效的體外抗菌活性，包括曲霉菌屬煙曲霉菌黃曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌土曲霉菌廣譜體外抗菌活性GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458.卡泊芬凈－抗菌譜（2）體外抗念珠菌屬活性卡泊芬凈對于天然或獲得性耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶菌株均有抗菌活性實(shí)驗(yàn)室中，發(fā)生耐卡泊芬凈的念珠菌很罕見，而且臨床上目前尚未分離到對卡泊芬凈天然耐藥的念珠菌菌株白色念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌吉力蒙念珠菌克柔念珠菌可魯斯念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌皺褶念珠菌熱帶念珠菌假熱帶念珠菌BartizalKetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41(11):2326-2332.卡泊芬凈:劑量和用法標(biāo)準(zhǔn)劑量：50mg/次，每日一次治療曲霉病和侵襲性念珠菌?。菏兹肇?fù)荷劑量為70mg不需要前驅(qū)給藥推薦注射時(shí)間：1小時(shí)在許多病例中均不需調(diào)整劑量** 對于中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7-9),推薦將劑量調(diào)整為35mg/日.

對于嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh評分>9)尚缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn).

Dataonfile,MSD.目前常用的抗真菌治療藥物比較缺點(diǎn)藥物優(yōu)點(diǎn)Fungizone?對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性腎毒性與潛在藥物毒性增加治療費(fèi)，增加死亡率脂質(zhì)體劑型對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性腎毒性比傳統(tǒng)的兩性霉素B低氟康唑?qū)δ钪榫鷮佟㈦[球菌有抗菌活性對曲霉菌屬無效耐藥率逐年上升（光滑與克柔）伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮?、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性細(xì)胞色素P4503A4系統(tǒng)的高效抑制劑–與某些藥物聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者。曾觀察到特異質(zhì)肝炎、肝毒性和耐藥的發(fā)生。肌酐清除率小于30ml/min不能使用兩性霉素B氮唑類AndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;GrollAHAdvPharmacol1998;44:343-500;OnishiJ

AntimicrobAgentsChemother2000;44:368–377;StoneEAClinTher2002;24(3):351-377;Sporanox?

(Itraconazole)Injection

PrescribingInformation;FluconazolePrescribingInformation.腎毒性潛在藥物毒性急性注射相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率與傳統(tǒng)的兩性霉素B無顯著差別伏立康唑?qū)δ钪榫鷮?、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性細(xì)胞色素P4503A4系統(tǒng)的高效抑制劑－同上肌酐清除率小于30ml/min不能使用以上藥物均有交叉耐藥的可能性抗菌治療

1．當(dāng)發(fā)現(xiàn)重度癥菌毒血癥時(shí)，在留取適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)標(biāo)本后，靜脈注抗菌療法應(yīng)該在四小時(shí)內(nèi)開始。[E級(jí)]2．初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療所選用的一或多種抗生素，應(yīng)根據(jù)可疑致病菌（細(xì)菌或真菌）選擇，且該抗生素應(yīng)能夠達(dá)到引起菌毒血癥的病灶。同時(shí)應(yīng)該根據(jù)社區(qū)或醫(yī)院感染病原體的敏感譜指南選擇。

[D級(jí)]

抗菌治療2經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的藥物選擇應(yīng)該從多方面來考慮：病人的病史（包括對藥物的不良反應(yīng)），基礎(chǔ)病，臨床表現(xiàn)，病人所在社區(qū)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物敏感性。初始的抗菌治療計(jì)劃應(yīng)該考慮比較廣的抗菌譜。根據(jù)這個(gè)原則，應(yīng)該考慮到所有可能的高危病原體，因?yàn)閷ξＶ夭∪藖碚f沒有一點(diǎn)容許差錯(cuò)的空間。有足夠的資料顯示，及時(shí)開始適當(dāng)?shù)闹委煟?，有效的抗病原體治療）與治療的效果有很大的關(guān)系?？咕委?雖然，限制抗生素的使用，特別是廣譜抗生素，對阻止二重感染和降低細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生很重要，但對于重癥菌毒血癥和菌毒血癥休克的病人來說，在找到致病菌和其藥敏試驗(yàn)報(bào)告前，還是容許使用廣譜抗生素的。從那觀點(diǎn)來看，限制抗生素的種類和使用窄譜抗生素對減小細(xì)菌的耐藥性和控制費(fèi)用是一個(gè)重要而有效的方法。抗菌治療2所有的病人都應(yīng)該接受一個(gè)足量、足療程的抗菌治療。然而，膿毒癥或膿毒性休克的病人通常都伴有腎功能或肝功能的異常，和由當(dāng)初積極液體復(fù)蘇所致的不正常的分布容積。那ICU的藥劑師就要做到使血藥濃度達(dá)到最大的治療效果和最小的毒性?？咕委?．抗生素治療計(jì)劃應(yīng)該在每48-72小時(shí)根據(jù)微生物學(xué)和臨床資料評估一次，盡量達(dá)到使用窄譜抗生素的目標(biāo)。一旦致病原體確認(rèn)，沒有證據(jù)證明聯(lián)合抗生素療法優(yōu)于單一使用者。典型療程為7－10天，或由臨床反應(yīng)決定:[E級(jí)]抗菌治療

a.一些專家認(rèn)為對假單胞菌寧愿使用聯(lián)合抗生素療法。[E級(jí)]b.多數(shù)專家對伴重度膿毒癥癥和膿毒癥性休克中性粒細(xì)胞缺乏癥采用聯(lián)合抗生素療法，廣譜抗生素通常在中性粒細(xì)胞缺乏期繼續(xù)使用。[E級(jí)]抗菌治療b論據(jù)：使用比較窄譜的抗生素和減少抗生素的使用時(shí)間可以減少病人二重感染或耐藥菌（如假絲酵母菌屬，艱難梭狀芽胞桿菌，萬古霉素耐藥的糞腸球菌）產(chǎn)生的可能性。然而，為了達(dá)到減少二重感染和其他并發(fā)癥的目標(biāo)，不應(yīng)該給予病人過量的即使是有效的抗生素。抗菌治療4．如果目前的臨床癥狀不是由于感染引起的，抗菌治療就應(yīng)該迅速停止，以減少耐藥菌的產(chǎn)生和其病原體引起的二重感染。[E級(jí)]抗菌治療4臨床醫(yī)生應(yīng)該知道，在大多數(shù)菌毒血癥或菌毒血癥休克的病人中，血培養(yǎng)結(jié)果可以是陰性的。因此，到底應(yīng)該繼續(xù)，減少，還是停止抗菌治療必須通過臨床資料和其他培養(yǎng)結(jié)果分析決定。四、病灶源頭控制有效的病灶源頭控制有助于臨床癥狀的改善

[2001年策略共識(shí)

]病灶源頭控制

1．要對重度膿毒癥患者感染灶評估，以作感染灶源頭控制。[E級(jí)]引流：腹腔內(nèi)膿腫、膿胸、腐敗性關(guān)節(jié)炎、腎盂腎炎、膽管炎等。清創(chuàng)：壞死性筋膜炎、感染性壞死性胰腺炎，腸梗死，縱膈炎等。移除裝置：受感染的血管導(dǎo)管、尿管、氣管內(nèi)導(dǎo)管；受感染的子宮內(nèi)避孕裝置等。終決控制：憩室炎s型切除術(shù)，壞疽性膽囊炎膽囊切除術(shù)。梭狀芽胞桿菌肌壞死切斷術(shù)源頭病灶控制2．一些控制感染源的特殊干預(yù)方法應(yīng)該權(quán)衡利弊。因?yàn)橐恍┛刂聘腥驹吹母深A(yù)方法可以導(dǎo)致以后的并發(fā)癥，如出血、瘺或意外的器官損傷?？傃灾?，應(yīng)該使用對生理功能影響小而又可以達(dá)到控制感染源的方法。例如，對一些膿腫病灶可以考慮使用經(jīng)皮穿刺的方法代替外科引流。

E級(jí)源頭病灶控制3．當(dāng)檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)明確的引起重癥膿毒癥癥或膿毒癥休克的感染源頭時(shí)，例如腹腔膿腫、胃腸道穿孔、膽道炎或腸道缺血，在初始復(fù)蘇后應(yīng)該盡快采取措施控制感染源頭。

E級(jí)源頭病灶控制4．如果血管通道裝置被認(rèn)為是引起重癥菌毒血癥或菌毒血癥休克的潛在感染源時(shí)，在建立起新的血管通道后就應(yīng)該馬上把它拔除。

E級(jí)五.液體療法以快速的液體復(fù)蘇的形式，在早期迅速地糾正低血壓、低血容量、器官功能障礙和恢復(fù)有效的組織灌注和細(xì)胞代謝

[2001年策略共識(shí)

]液體療法

1．液體復(fù)蘇包括使用天然或人工合成的膠體或晶體液。沒有循證學(xué)證據(jù)支持哪一種比另一種好

[C級(jí)]2．對懷疑有血容量不足的病人（懷疑動(dòng)脈灌注不足）進(jìn)行液體沖擊療法時(shí)，可先以500－1000ml晶體液或300－500ml膠體液在液大于30分鐘地時(shí)間內(nèi)輸入，然后根據(jù)反應(yīng)（血壓的升高和尿量的增加）或患者的承受力（血容量過多的證據(jù)）決定是否重復(fù)[E級(jí)]六.升壓藥如果無法得到足夠的動(dòng)脈壓和器官灌注，應(yīng)采用血管升壓和變力性藥物的治療

[2001年策略共識(shí)

]升壓藥

1．當(dāng)適當(dāng)?shù)囊后w沖擊療法不能維持正常的血壓和足夠的器官灌注，就應(yīng)該開始使用升壓藥物。在一個(gè)嚴(yán)重威脅生命的低血壓，即使正在進(jìn)行液體沖擊治療和血容量仍未糾正時(shí)，為了支持生命和維持灌注，還是可以考慮短暫使用升壓藥。[E級(jí)]升壓藥2．去甲腎上腺素或多巴胺（盡早通過中心血管輸入）是作為糾正菌毒血癥休克病人低血壓的首選藥物。[D級(jí)]3．在重癥菌毒血癥的治療中，不應(yīng)該使用低劑量的多巴胺作為腎臟保護(hù)治療。[B級(jí)]4．所有需要使用升壓藥的病人，在實(shí)際和材料許可的情況下，都應(yīng)該建立動(dòng)脈導(dǎo)管。[E級(jí)]

升壓藥5．在適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇和高劑量的升壓藥也不能糾正的難治性休克可以考慮使用垂體后葉素。在正在進(jìn)行的試驗(yàn)還沒有結(jié)果未明朗之前，不建議以它替代多巴胺或去甲腎上腺素作為一線用藥。如果在成人使用，滴注速度應(yīng)控制在0.01-0.04U/min。>0.04U/min可與心肌缺血、心搏出量顯著減少和心跳驟停有關(guān)。

[E級(jí)]七.正心肌力藥物治療

1．適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇治療后，心輸出量仍然較低的病人可以使用多巴酚丁胺來提高心輸出量。如果用于同時(shí)伴有低血壓的病人應(yīng)該聯(lián)合使用升壓藥。（E級(jí)）2．不建議使心指數(shù)提高到隨意預(yù)設(shè)定的較高水平。（A級(jí)）Riversetal.NewEnglJMed345:1368-77,2001擴(kuò)充

容量血

管

收縮劑正性肌力藥Treatmentalgorithm八.類固醇法國的一個(gè)多中心研究（n=300）證實(shí)當(dāng)用低劑量的氫化可的松、氟氫可的松治療時(shí)，菌毒血癥休克患者存活率顯著提高。28天存活率改善僅見于相關(guān)的腎上腺功能不足的患者（促腎上腺皮質(zhì)激素實(shí)驗(yàn)無反應(yīng)）。在這些患者中，安慰劑組有73例死亡（63%），而皮質(zhì)類固醇組只有60例（53%）死亡（p=0.02）。在28天內(nèi)有46例的安慰劑組患者（40%）和65例皮質(zhì)類固醇組患者（57％）停止血管升壓治療（p=0.001）。

[2001年策略共識(shí)

]類固醇

1．對適當(dāng)?shù)捏w液復(fù)蘇和使用升壓藥治療仍然低血壓的菌毒血癥休克病人，推薦靜脈使用皮質(zhì)類固醇（氫化可的松200-300mg/day，分三到四次給予或持續(xù)輸注，共7天）。

[C級(jí)]

類固醇a..一些專家會(huì)使用250μgACTH刺激試驗(yàn)去找出有反應(yīng)者（可的松濃度在注入ACTH后30-60分鐘內(nèi)上升>9μg/dL），并停止對這些病人的皮質(zhì)類固醇治療。但臨床醫(yī)生不應(yīng)該等ACTH刺激試驗(yàn)的結(jié)果才使用皮質(zhì)類固醇。

[E級(jí)]類固醇b.一些專家會(huì)在控制菌毒血癥休克后把類固醇減量。[E級(jí)]c.一些專家建議在治療好轉(zhuǎn)后逐步減量。[E級(jí)]d.一些專家會(huì)加用氟氫化可的松（50μg每天四次）

[E級(jí)]類固醇2．不應(yīng)該用>300mg/天的氫化可的松治療重度菌毒血癥或菌毒血癥休克病人的休克。[A級(jí)]3．如果沒有休克，皮質(zhì)激素不應(yīng)該用于治療菌毒血癥。然而，如果病人使用皮質(zhì)激素的歷史或病人的內(nèi)分泌情況許可，沒有持續(xù)維持類固醇治療或類固醇應(yīng)激（替代）劑量治療的禁忌癥。[E級(jí)]九.重組人活性蛋白Ｃ（rhAPC）PROWESS（對重癥膿毒癥患者的世界性療效評價(jià)）的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示(n=1690)：嚴(yán)重膿毒癥患者用drotrecoginalfa（活性的）治療后28天內(nèi)死亡率與對照組相比絕對地降低了6%（24.7比30.8%;p=0.005）。

[2001年策略共識(shí)

]重組人活性蛋白Ｃ（rhAPC）

在有高度死亡危險(xiǎn)的病人（急性生理和慢性健康評分APACHEⅡ>25，膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能衰竭，膿毒性休克或膿毒癥引起的急性呼吸窘迫綜合征ARDS），如果沒有出血絕對禁忌癥和其他相對禁忌癥，推薦使用rhAPC（附表A，重組人活性蛋白C（rhAPC）的使用禁忌癥）。

[B級(jí)]十.血制品的輸注

1一旦組織低灌注糾正而病情仍未減輕，如嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病、急性出血或乳酸酸中毒（參考初始復(fù)蘇的建議），而血紅蛋白<7.0g/dL（<70g/L）時(shí)，考慮輸注紅細(xì)胞，以維持血紅蛋白在7.0-9.0g/dL。[B級(jí)]2對與重癥膿毒癥相關(guān)的貧血不推薦使用促紅細(xì)胞生長素（EPO）作為特殊的治療。但如果合并有其他使用EPO的適應(yīng)征也可以使用，如腎衰引起的紅細(xì)胞生成障礙。[B級(jí)]

血制品的輸注3．對沒有出血情況或準(zhǔn)備進(jìn)行有創(chuàng)性操作的病人，不推薦常則使用冰凍血漿改善實(shí)驗(yàn)室顯示的凝血功能障礙。[E級(jí)]4．對重度膿毒癥癥和膿毒癥性休克的病人不推薦使用抗凝血酶。[B級(jí)]

血制品的輸注5．在重度膿毒癥的病人，若血小板計(jì)數(shù)<5×109/L，無論有無出血，都應(yīng)該輸注血小板。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)在5-30×109/L而有較大的出血危險(xiǎn)性，應(yīng)該考慮是否輸注血小板。如果需要外科手術(shù)或有創(chuàng)性操作就特別應(yīng)維持較高的血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。[E級(jí)]十一.菌毒血癥引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療采用低潮氣量通（6ml/kg/IBM）可以減少ARDS死亡率。并且與傳統(tǒng)治療相比，減少了開始28天內(nèi)的通氣治療天數(shù)低潮氣量通氣（6ml/kg/IBM）可以減少22%的ARDS死亡率。并且與傳統(tǒng)治療相比，減少了開始28天內(nèi)的通氣治療天數(shù)（12vs10;p=0.007）。

[2001年策略共識(shí)

]引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療1.ALI/ARDS病人的高潮氣量通氣通常伴有高平臺(tái)壓，應(yīng)該避免。臨床醫(yī)生應(yīng)該用一個(gè)較低的潮氣量值作為起點(diǎn)，在1－2小時(shí)后減至“低”潮氣量（6mL每公斤預(yù)測體重），以求達(dá)到使吸氣末平臺(tái)壓<30cmH2O（參考附表B的公式計(jì)算預(yù)測體重）。[B級(jí)]

附表BARDSNET呼吸機(jī)調(diào)（66）

輔助/控制模式――容量通氣降低潮氣量到6mL/kg預(yù)計(jì)體重保持Pplat<30cmH2O

－減少潮氣量最低至4mL/kg預(yù)計(jì)體重*以限制Pplat保持SaO2/SpO2

在88-95％按照不同的吸入氧濃度調(diào)節(jié)PEEP(呼氣末正壓)FiO20.30.40.40.50.50.60.70.70.70.80.90.90.91.0PEEP558810101012141414161820-24*預(yù)計(jì)公斤體重計(jì)算方法男――50+2.3〔高度（英寸）-60〕或50+0.91〔高度（厘米）-152.4〕女――45.5+2.3〔高度（英寸）-60〕或45.5+0.91〔高度（厘米）-152.4〕引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療2.在ALI/ARDS病人的通氣過程中，為了盡量減小平臺(tái)壓和潮氣量，可以忍受高碳酸血癥（允許PaCO2升高大于正常范圍，稱為容許性高碳酸血癥）。

[C級(jí)]引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療3.可以設(shè)置一個(gè)最小的呼氣末正壓來防止肺泡在呼氣末時(shí)塌陷和改善氧合。呼氣末正壓的調(diào)節(jié)需要根據(jù)氧合功能的缺陷程度和以維持足夠氧合作用對吸入氧濃度的需要，。（參考附表C）。一些專家通過床邊測量胸肺順應(yīng)性來調(diào)節(jié)呼氣末正壓（以取得最高的順應(yīng)性）。[E級(jí)]

引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療4．對需要過高濃度吸氧或高平臺(tái)壓的ARDS病人，若體位的變換不會(huì)引起嚴(yán)重后果的話，可以考慮使用俯臥位通氣。[E級(jí)]

5．除非有禁忌癥，一般機(jī)械通氣的病人都應(yīng)該采取半坐臥位，把床頭搖高45°，以減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。[C級(jí)]引起急性肺損傷（ALI）/ARDS的機(jī)械通氣治療6.當(dāng)病人符合以下的標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)該進(jìn)行自主呼吸測試以評估脫機(jī)的可能性：

a）可喚醒；b）血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（不需要升壓藥物）；c）沒有新的嚴(yán)重情況；d）較低的通氣和呼氣末壓力；e）目前的吸入氧濃度可以由鼻導(dǎo)管或面罩提供。如果自主呼吸測試成功，可以考慮拔管（參考附表D