注射劑生產(chǎn)的無菌操作管理

注射劑生產(chǎn)的無菌操作管理第1頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月授課內(nèi)容三大污染物質(zhì)無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源無菌藥品生產(chǎn)、過程控制中的各個方面的操作要求第2頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月“無菌”的含義？一個不含活體的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品沒有活性微生物的產(chǎn)品或者物品第3頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月GMP對無菌藥品的要求原則無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。第4頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月微生物的基本概念形體微小，結(jié)構(gòu)簡單，通常要用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡才能看清楚的生物，統(tǒng)稱為微生物（microorganism）。微生物的五大共性：1、體積小,面積大；2、吸收多,轉(zhuǎn)化快；3、生長旺,繁殖快；4、適應(yīng)強,易變異；5、分布廣,種類多。第5頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月微粒的基本概念微粒（physics）是指極細(xì)小的顆粒，包括肉眼看不到的分子、原子、離子等以及它們的組合。在生產(chǎn)或操作過程中從各種途徑進(jìn)入藥液的，直徑在2-50微米之間，肉眼看不見、會移動、不能在體內(nèi)代謝的有害不溶性微粒進(jìn)入血管會導(dǎo)致急性、亞急性、慢性輸液污染病。第6頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月熱原的基本概念熱原（pyrogen）系指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。制藥行業(yè)所指的“熱原”，主要是指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。熱原具耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性、被吸附性。第7頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌與消毒的區(qū)別消毒（disinfection）：是指殺死物體上病原微生物的方法，并不一定能殺死含芽孢的細(xì)菌或非病原微生物。用于消毒的藥品稱為消毒劑。滅菌（sterilization）：是指殺滅物體上所有微生物及其芽孢的方法。滅菌比消毒要求高，包括殺滅細(xì)菌芽孢在內(nèi)的全部病原微生物和非病原微生物。第8頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源無菌藥品可能通過各種方式被污染。如：無效的清潔規(guī)程可能會殘留產(chǎn)品或清潔劑在設(shè)備上。生產(chǎn)操作人員自身帶來的污染。事實上人員可能會成為無菌區(qū)內(nèi)最大的污染源。第9頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型示例來源（舉例）非活性（微粒）—金屬斑點—服裝纖維—玻璃屑—設(shè)備—員工服裝—外界空氣—水供應(yīng)第10頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型示例來源（舉例）活性（微生物）—細(xì)菌—發(fā)酵菌—人員—工藝用水—外界空氣—設(shè)備、工具—輔料、原料藥第11頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型示例來源（舉例）內(nèi)毒素—來自某種（通常為水生）的細(xì)胞壁殘渣—暴露一段時間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置第12頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月日常無菌保證人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC消毒操作偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝日常無菌保證消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝日常無菌保證消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝工藝人流物流布局日常無菌保證消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝HVAC/公用工程工藝人流物流布局日常無菌保證消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝HVAC/公用工程工藝人流物流布局日常無菌保證消毒操作無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝偏差與環(huán)境控制趨勢消毒操作消毒操作偏差與環(huán)境控制趨勢消毒操作HVAC/公用工程偏差與環(huán)境控制趨勢消毒操作工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局人員廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局培養(yǎng)基灌裝人員廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局QA/QC培養(yǎng)基灌裝人員廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局QA/QC培養(yǎng)基灌裝人員廠房/功能間無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局QA/QC消毒操作QA/QC培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QCHVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC偏差與環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/功能間人員培養(yǎng)基灌裝消毒操作QA/QC第13頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月污染是可以控制的大多數(shù)污染可以通過如人流和物流的合理設(shè)計，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和應(yīng)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過濾等措施控制在一個可接受水平。第14頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月無菌藥品生產(chǎn)的管理要點防止微生物污染防止熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物或不溶性微粒裝量準(zhǔn)確第15頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月影響無菌藥品質(zhì)量的主要環(huán)節(jié)注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移注射劑溶液配制操作注射劑溶液除菌過濾注射劑培養(yǎng)基灌裝濕熱滅菌操作與控制干熱滅菌柜和除熱原操作無菌操作區(qū)域更衣注射劑包裝容器灌裝與密閉操作注射劑檢驗和取樣操作第16頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷（傷風(fēng)發(fā)熱時的）唇皰疹嚴(yán)重的頭皮屑皮炎、濕疹曬傷（起皮）真菌/細(xì)菌感染咳嗽流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎傳染病第17頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)1.著裝正確的潔凈服尺寸不能混淆潔凈服類別（一次性與非一次性）穿戴未破損的潔凈服不能戴珠寶（包括結(jié)婚戒指）不能化妝不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表第18頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)2.穿戴無菌操作人員的更衣可能是非常大的微生物污染風(fēng)險，因為在更衣過程中保證更衣室的無菌水平也很困難，而且人體污染源在更衣過程中很有可能污染無菌服。因此，兩套無菌服非常重要，外面的無菌服要求嚴(yán)格做到在無菌的更衣室更衣，并且確保不被人體污染。從減少微生物污染風(fēng)險角度而言，建議戴手套和戴口罩在穿好內(nèi)層無菌服之后進(jìn)行，然后再穿上外層無菌服。第19頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)3.姿勢不能靠在表面上不能擠壓工作服使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品身體站直以最小化破壞氣流保持手臂在腰線或以上4.動作動作平穩(wěn)、準(zhǔn)確、平滑不能奔跑避免不必要的動作當(dāng)不參與工藝操作室，操作者應(yīng)站或坐第20頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)5.講話無不必要的談話不能大聲呼喊除非確實需要不能通過洞口、進(jìn)出口或氣閘進(jìn)行交流如果不可避免打噴嚏應(yīng)遠(yuǎn)離產(chǎn)品6.行為不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會產(chǎn)生風(fēng)險的話可以在清場時去除關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備離開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時需要再滅菌或再清潔，如有需要。如有需要使用滅菌的工器具第21頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月人員與無菌生產(chǎn)7.數(shù)量人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒有影響才能確定最大的人員數(shù)量。8.非生產(chǎn)人員的進(jìn)入實際上，無菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非生產(chǎn)操作人員，比如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗人員等。非生產(chǎn)人員由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無菌更衣要求和無菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過程以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作等很有可能會給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域，如果需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。第22頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月清潔與消毒所有藥品接觸部分必須清潔、干燥然后消毒或滅菌在線清潔或在線滅菌狀態(tài)標(biāo)識避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆所以的員工都必須時刻按照SOP定義的程序進(jìn)行操作第23頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月清潔與消毒對于一些不能經(jīng)過干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時如果不能經(jīng)過充分的滅菌或者消毒，所可能帶來的微生物污染時相當(dāng)大的。針對這些物品，應(yīng)結(jié)合其本身特性及滅菌或消毒的要求，選擇相應(yīng)的滅菌和消毒工藝，來保證無菌水平。另外進(jìn)入無菌區(qū)域的消毒劑最好采用除菌過濾工藝。第24頁，課件共2