基因和疾病專題知識宣講培訓(xùn)課件

基因（gene）從遺傳學(xué)角度看,基因代表一個遺傳的基本功能單位;從分子生物學(xué)角度講,基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。7/25/20231基因和疾病專題知識宣講基因變異致病類型內(nèi)源基因的變異:

基因結(jié)構(gòu)異常基因表達異常外源基因的入侵7/25/20232基因和疾病專題知識宣講

以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關(guān)，如所有的遺傳病，都是由于基因結(jié)構(gòu)異?；蚧虮磉_異常所引起的；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果，如吸煙引起肺癌。因此有基因病之稱。根據(jù)這個概念，人類疾病大致分為以下三類：基因病7/25/20233基因和疾病專題知識宣講

1．單基因病在一個基因位點上存在缺陷.如鐮刀紅細胞貧血。2．多基因病：涉及一個以上的基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經(jīng)和精神類疾病、免疫性疾病等。3．獲得性基因?。哼@類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德爾遺傳規(guī)律。但可發(fā)生病原微生物基因組與人類基因組的相互作用，這類疾病多數(shù)涉及人類基因組結(jié)構(gòu)及表達功能的改變。如愛滋病、鼻咽癌等。7/25/20234基因和疾病專題知識宣講基因變異與疾病第一節(jié)7/25/20235基因和疾病專題知識宣講

（一）DNA的變異類型

錯義突變（missensemutation）

改變氨基酸的密碼子。例如人血紅蛋白β鏈的基因中第6位氨基酸的密碼子由GAA變?yōu)镚UA。

無義突變（nonsensemutation）編碼氨基酸的密碼子變成一個終止密碼子。如UAU變?yōu)閁AA同義突變（samesensemutation）突變不影響它所編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如CUU變?yōu)镃UC一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病7/25/20236基因和疾病專題知識宣講

移碼突變（frameshiftmutation）突變引起三聯(lián)體密碼閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生一種異常的多肽鏈致死突變（lethalmutation）突變導(dǎo)致表型的變化，而且該基因是必需基因，動態(tài)突變（dynamicmutation）又稱三核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性突變。

7/25/20237基因和疾病專題知識宣講

7、突變對mRNA剪接的影響

（1）

使原有的剪接位點消失；（2）產(chǎn)生新的剪接位點。無論是哪一種形式，都可以導(dǎo)致mRNA的錯誤剪接，產(chǎn)生異常的mRNA。最終產(chǎn)生異常的表達產(chǎn)物。

8、突變使蛋白質(zhì)肽鏈中的片斷缺失（1）無義突變和DNA片斷的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片斷缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。（2）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片斷缺失。7/25/20238基因和疾病專題知識宣講SNP指基因組序列中單核苷酸（A，T，C，G）改變時發(fā)生的DNA序列的多態(tài)性變化?；蚪M內(nèi)特定核苷酸位置上堿基的替換,其頻率不小于1%。大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，而顛換較少，轉(zhuǎn)換與顛換之比大約2∶1。人類基因組的30億個堿基中，大約每300到500個堿基就有一個SNPs發(fā)生。SNPs與個體對疾病易感性和藥物敏感性存在著密切的關(guān)系。這是由于基因多態(tài)性，尤其是SNPs是所造成的。（二）單核苷酸多態(tài)性和疾病的關(guān)系7/25/20239基因和疾病專題知識宣講二、基因表達異常與疾病1．癌基因表達異常與疾病的關(guān)系癌基因的激活導(dǎo)致癌基因產(chǎn)物增多而致癌。2．抑癌基因的表達異常與疾病的關(guān)系抑癌基因的失活、缺失導(dǎo)致抑癌基因的產(chǎn)物表達下降或缺失，則失去其抑制細胞生長的作用，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而致癌。3．人類HLA基因的表達異常疾病的關(guān)系

HLA-Ⅰ類抗原表達缺失或密度降低可引起腫瘤。HLA-Ⅱ類抗原的表達異?？梢鹉承┢鞴偬禺愋宰陨砻庖卟?。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內(nèi)分泌疾病患者的APC表面HLA-Ⅱ抗原表達可發(fā)生改變，如AIDS患者的單核細胞表面HLA-Ⅱ抗原表達減少。4．酶基因的表達異常與新陳代謝的關(guān)系7/25/202310基因和疾病專題知識宣講癌基因(oncogene)：細胞內(nèi)控制細胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_異常，可以引起細胞癌變。三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤1．癌基因的定義(一)癌基因的激活與腫瘤的發(fā)生7/25/202311基因和疾病專題知識宣講病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)

存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。病毒癌基因7/25/202312基因和疾病專題知識宣講

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)7/25/202313基因和疾病專題知識宣講7/25/202314基因和疾病專題知識宣講細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)

存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。7/25/202315基因和疾病專題知識宣講細胞癌基因的特點:

廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。7/25/202316基因和疾病專題知識宣講細胞癌基因的分類及其產(chǎn)物:

根據(jù)原癌基因的表達產(chǎn)物在細胞中的定位和功能分為：

1.

src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白4.sis家族——P28(類人血小板源生長因子)5.myb家族——核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子7/25/202317基因和疾病專題知識宣講癌基因不表達→表達受控制→不受控制不致癌→致癌

稱癌基因激活（惡性激活）

（maligantactivation）機理如下：2．

癌基因的激活與腫瘤發(fā)生7/25/202318基因和疾病專題知識宣講（一）獲得啟動子與增強子（二）基因易位（三）原癌基因擴增（四）點突變出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因活化的機制癌基因被激活的結(jié)果：7/25/202319基因和疾病專題知識宣講抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene

)：抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。1、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因與腫瘤的發(fā)生

7/25/202320基因和疾病專題知識宣講細胞雜交試驗：正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞7/25/202321基因和疾病專題知識宣講2、常見的抑癌基因7/25/202322基因和疾病專題知識宣講（1）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA3、抑癌基因的作用機制PRb蛋白7/25/202323基因和疾病專題知識宣講（2）P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗7/25/202324基因和疾病專題知識宣講AT(毛細血管擴散失調(diào)癥)

（三）DNA修復(fù)基因異常與癌癥的發(fā)生

修復(fù)能力的降低DNA對損傷高度敏感腫瘤發(fā)病率大大提高XP(著色性干皮病)7/25/202325基因和疾病專題知識宣講四、外源基因的入侵與疾病DNA腫瘤病毒

含癌基因(絕大多數(shù))屬立早基因轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒編碼的蛋白主要參與細胞分裂信號傳遞和細胞生長周期的調(diào)控朊病毒在人和哺乳動物的亞急性海綿樣腦病含有癌基因是一種蛋白質(zhì)感染顆粒，不含核酸7/25/202326基因和疾病專題知識宣講五、線粒體DNA突變與疾病的關(guān)系

線粒體DNA突變引起的遺傳病，可累及腦、心臟、骨骼肌、腎臟和內(nèi)分泌腺等多種器官和組織；并且線粒體DNA的突變可隨時間而積累，導(dǎo)致衰老及老年退化性疾病的發(fā)生，如Alzheimer病或帕金森病。7/25/202327基因和疾病專題知識宣講六、動態(tài)突變相關(guān)的疾病

靜態(tài)突變：單個堿基的轉(zhuǎn)換或顛換而引起的點突變，保持相對穩(wěn)定的突變頻率動態(tài)突變：脫氧核糖核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增加所導(dǎo)致的，隨著世代的傳遞而呈現(xiàn)遞加效應(yīng)，如脆性X綜合征的FMR-1基因5不翻譯區(qū)有一個不穩(wěn)定的（CGG）n重復(fù)序列，正常人其拷貝數(shù)為6～60，而病人可高達60～200。7/25/202328基因和疾病專題知識宣講基因變異導(dǎo)致的常見疾病第二節(jié)7/25/202329基因和疾病專題知識宣講一、遺傳性疾病二、腫瘤三、心血管疾病四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病7/25/202330基因和疾病專題知識宣講

由于基因突變所引起的疾病。蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常，直接引起機體功能障礙。（一）單基因遺傳病由單基因變異導(dǎo)致的遺傳病。如β-地貧是因β珠蛋白鏈的合成明顯減少或完全不能合成所致。β珠蛋白基因的突變型約有100余種，主要由于點突變或移碼突變所致。

一、遺傳性疾病7/25/202331基因和疾病專題知識宣講突變對基因表達的影響轉(zhuǎn)錄水平降低RNA剪接異常翻譯缺陷RNA修飾缺陷生成不穩(wěn)定的β珠蛋白基因缺失引起的β地貧

7/25/202332基因和疾病專題知識宣講1．轉(zhuǎn)錄水平降低突變主要集中在基因的調(diào)控序列。2．RNA剪接異常

（1）點突變發(fā)生于剪接點上：使剪接點失活，突變有112種（2）點突變發(fā)生于共有序列上：激活內(nèi)含子或外顯子中的隱蔽剪接位點，突變有11種（3）在內(nèi)含子中發(fā)生堿基取代，形成新的裂解信號，突變有5種（4）編碼區(qū)單堿基突變，使鄰近裂解信號活化，突變對基因表達的影響7/25/202333基因和疾病專題知識宣講3．翻譯缺陷又可分為3種類型：（1）無義突變由于編碼區(qū)的單堿基突變形成終止密碼（TAG，TGA或TAA（2）移碼突變由于外顯子中插入或缺失1、2、4或7個核苷酸所致。有27種突變。（3）起始密碼突變?nèi)鏏TG→AGG。4．RNA修飾缺陷AATAAA序列發(fā)生突變時，可引起β-地貧，已知5種；轉(zhuǎn)錄起始位點的突變，可引起β-地貧。5．生成不穩(wěn)定的β珠蛋白

6．基因缺失引起的β地貧

7/25/202334基因和疾病專題知識宣講原發(fā)型糖尿?。阂葝u素依賴性糖尿?。╥nsulindependentdiabetesmellitus,IDDM）

非胰島素依賴性糖尿?。╪oninsulindependentdiabetesmellitus,NIDDM）。由于多基因變異導(dǎo)致的遺傳病

（二）多基因遺傳病7/25/202335基因和疾病專題知識宣講NIDDM受累基因：胰島素基因胰島素受體基因葡萄糖激酶基因線粒體tRNA基因7/25/202336基因和疾病專題知識宣講1．胰島素基因

胰島素基因共有5個位點的改變可導(dǎo)致糖尿病。2．胰島素受體基因胰島素受體α2β2與胰島素特異性結(jié)合具有酪氨酸蛋白激酶活性胰島素受體等位基因有一個或兩個基因發(fā)生不同形式的突變7/25/202337基因和疾病專題知識宣講3．葡萄糖激酶基因

在少年起病成年型（maturityonsetofdiabetesinyoung，MODY）病人發(fā)病的分子機制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因的改變以及該酶的活性下降引起。GCK基因突變大多數(shù)為錯義突變，常致GCK分子氨基酸順序的改變，從而降低酶的催化活性，

7/25/202338基因和疾病專題知識宣講4．糖原合酶基因

突變可引起周圍組織對胰島素的抵抗，常伴有高血壓和明顯的家族遺傳傾向。5．線粒體tRNA基因

如NIDDM伴耳聾，本病的基因突變有三大特點：①mtDNA的3243位點A-G點突變是線粒體tRNALeu基因的致糖尿病基因；②已在種族內(nèi)及種族間NIDDM者中反復(fù)發(fā)現(xiàn)此類突變；③此位點突變導(dǎo)致出現(xiàn)限制性內(nèi)切酶ApaI、HaeⅢ等酶切位點

7/25/202339基因和疾病專題知識宣講二、腫瘤癌基因抑癌基因腫瘤激活丟失或失活7/25/202340基因和疾病專題知識宣講（一）癌基因激活與腫瘤的發(fā)生1．ras基因變異與腫瘤發(fā)生

ras基因

K-ras

N-ras

H-ras

P21激活跨膜受體傳遞激活蛋白激酶降低自身內(nèi)源性GTP酶的活性降低了它們與GTP酶活化蛋白的結(jié)合能力Ras蛋白與GTP的持續(xù)結(jié)合并促進細胞的生長突變7/25/202341基因和疾病專題知識宣講2．myc基因變異與腫瘤發(fā)生

myc基因易位(8號染色體)與14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因融合而被活化

7/25/202342基因和疾病專題知識宣講（二）抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生p16基因

p16調(diào)控細胞周期抑制腫瘤細胞生長

與細胞周期素D（cyclinD）競爭性地與CDK4結(jié)合，能特異地抑制CDK4的活性RB+E-2FRB-E-2FRB-p+E-2FCDK4(+)(-)G1S(+)細胞生長,復(fù)制與分裂7/25/202343基因和疾病專題知識宣講（三）腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同作用細胞癌變是多步驟、多重影響的復(fù)雜過程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的各階段，至少需要兩個或更多個不同的癌相關(guān)基因的異常激活或失活，才有可能引起細胞的癌變。這種基因之間協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)生并非是兩種癌基因之間的隨機組合，而是符合一定的規(guī)律。核內(nèi)癌基因產(chǎn)物最易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用。核內(nèi)癌蛋白可以使細胞永生。胞漿癌蛋白改變細胞的形態(tài)，降低細胞對生長因子和貼壁的要求，但不能使細胞永生。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中癌基因激活和抑癌基因的失活必須是同時存在。

7/25/202344基因和疾病專題知識宣講1.原發(fā)性高血壓：

2.動脈粥樣硬化：3.心肌肥厚：

（三）心血管疾病與基因的變異相關(guān)心血管疾病

4.肥厚性心肌病

7/25/202345基因和疾病專題知識宣講與原發(fā)性高血壓有關(guān)的基因：1．腎素血管緊張素系統(tǒng)：

ACE活性與基因型的關(guān)系：

DD>DI>IIACE活性升高，血管緊張素Ⅱ含量增加易患高血壓心肌肥厚血管緊張素原突變與高血壓的關(guān)系：TT型>TM型>MM型

易患高血壓

血管緊張素水平升高

易患心肌肥厚和心肌梗塞

7/25/202346基因和疾病專題知識宣講2．心鈉素基因家族：

ANPBNPCNPI-2HpaⅡ酶切位點突變易發(fā)高血壓

E-2Sca酶切位點突變

易患鹽敏性高血壓

NPRANPRBNPRC利鈉、利尿和血管舒張

GCGC-55位核苷酸變異

CCACAAANP水平最高血壓最高

7/25/202347基因和疾病專題知識宣講3．內(nèi)皮素系統(tǒng)：

ET-1ET-2ET-3C19BT突變型

體重過重性高血壓A985G突變型

與高血壓嚴重度緊密相關(guān)4．一氧化氮合成酶和激肽釋放酶的基因：

NOSE-7G298T變異體

與高血壓相關(guān)

7/25/202348基因和疾病專題知識宣講四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致早發(fā)性AD發(fā)病的基因：

（一）淀粉樣前體蛋白（APP）基因

APP可溶性Aβ

正常易于沉淀的Aβ

異常導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性病變

APP基因共有6種錯義突變

7/25/202349基因和疾病專題知識宣講（二）早老素基因（presenilingene，PS基因）PS基因錯義突變

早發(fā)AD剪切位點突變

E-9,E8,E3錯誤剪接大多數(shù)AD的病因為PS基因的突變

7/25/202350基因和疾病專題知識宣講（三）載脂蛋白E（ApoE）基因ApoEε4

是散發(fā)AD與晚發(fā)FAD重要的危險因子

ApoEε4-Aβ

Aβ沉淀

Aβ7/25/202351基因和疾病專題知識宣講五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病

（一）乙型肝炎病毒與疾病基因組結(jié)構(gòu)7/25/202352基因和疾病專題知識宣講致病機制：HBV感染肝細胞HBsAg

HBsAb復(fù)合物沉著于血管壁及關(guān)節(jié)腔引起發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)痛產(chǎn)