藥物合成化工第四章縮合反應(yīng)1節(jié)

定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應(yīng)形成一個新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵第四章：縮合反應(yīng)（CondensationReaction)第一節(jié)：a-羥烷基、鹵烷基、氨烷基反應(yīng)一、a-羥烷基化反應(yīng)1.羰基a位碳原子的a-羥烷基化Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的a-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成b-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。H

10%

NaOHH3OH

+

CH2

COCH

C5℃OOHCH3

CH

CH2

C

H1）.醛、酮的自身縮合堿催化下醛、酮的a-活性氫首先形成烯醇負離子，迅速與另一分子醛、酮中的羰基發(fā)生親核加成，經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移、消除而得到產(chǎn)物。21O2R1OH1RH

C

C

C

C

RHORRH2CR1C

CC

R1OR2

RH

C

C

R2-

H

O

OH

or

H

RH2C

C

R1O+B-RHCC

R1O-BH+

RH2C

C

R1O2R1O1RH

C

C

C

C

RHOR

+BH

-

B2R1OH1RH

C

C

C

C

RHOR+

BRH2CR1C

CC

R1OR+

BH +

OH堿催化縮合反應(yīng)機理21RH

C

C

RORH2C

C

R1OHHRHCC

R1OHH+

RH2C

C

R1OHR1OHRH2C

C

C

C

R1HOHR-H2R1OH1RH

C

C

C

C

RHRHR1OH2RH2C

C

C

C

R1HOR-H2O,

-HRH2COR1C

CC

R1OR酸催化縮合反應(yīng)機理2

CH3(CH2)nCOCH3OH or

HCH3(CH2)nCCH3CHCO(CH2)nCH365%不對稱酮反應(yīng)發(fā)生在羰基a位取代較少的碳原子上2

).Claisen-Schimidt

反應(yīng)芳醛在堿催化下與脂肪族醛、酮縮合而生成b-不飽和醛、酮的反應(yīng)ArCHO+RCH

CR2

1ArCHCHCR1O

OHR2H

OArCH

CCOR1RPhOHHHHRCO:

baseRCOPhHHPhOHHHH:

baseCROHPhHCRO反式為主O+

CH3

C

CH3O

CHONaOH/H2OOC

CHCOCH3HCHOCHO+

CH3CH2COCH2CH3EtONaCH3OCH3CHO+1

3CH3COCH2CH3NaOHHClC

C

C

C2H5H

HOC

CH3OC

CHCH3苯甲醛與不對稱脂肪酮縮合時，堿催化得甲基位上縮合產(chǎn)物（1位縮合），酸催化得亞甲基位上縮合產(chǎn)物（3位縮合）。CHOCHO+

CH3CH2COCH2CH3EtOHOCH3CH33

).Tollens

反應(yīng)甲醛在堿的催化下可與含有a-活性氫的醛、酮進行醇醛縮合，在醛、酮的a為引入羥甲基。2HCHO +

CH3CH2CH2CHOK2CO314

~

20oCH3CH2CCH2OHC

CHOCH2OH90%Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))含有a-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的a-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為

Tollens縮合反應(yīng)。HCHO稀NaOH40442℃+

CH3COCH32OH23COOHCOOHCH

CH

COCH

H2OCH2

CH

COCH3(45%)HOCH2CH2OHC CH2OH

+

HCOOHCH2OHCa(OH)24

HCHOCH3CHO

+O+

5

HCHOCaOH2OOHOCH2HOCH2CH2OHCH2OH+

HCOOH4).分子內(nèi)的醇醛縮合反應(yīng)具有a活性氫的二羰基化合物在催化劑堿的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的醇醛縮合反應(yīng)，生產(chǎn)五元、六元環(huán)狀化合物。OOLDAOOOO3H

OOHOLDA:lithium

diisopropylmide（二異丙胺鋰）2.芳醛的a-羥烷基化（安息香縮合）6

52

C

H

CHONaCN

/

EtOH

/

H2OpH

7~8,6

5C

H

CCHC

H6

5OOH96%芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成a-羥基酮的反應(yīng)。OAr

C

H

+CNArC

HCNArCOHCN+OC

Ar1HCN

OAr

C

C

Ar1OH

HOCN

OHO

HAr

C

C

Ar1OHO

HAr

C

C

Ar1

22H

C

CHC

CHO

OHC

CHH22

H

C

CHKCN

/

C2H5OHCHO2H

O(H3C)2NH2OKCN

/

C2H5OHCHOCHO

+3

2(H

C)

NC

CHO

OH3.有機金屬化合物的a-羥烷基化1).

Reformatsky反應(yīng)醛或酮與a-鹵代羧酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得b-羥基酸酯或脫水得a,b不飽和酸酯。R2R1CO

+XCHHCOOR1.

ZnR2R1CCHHCOOROHR2-H2O

R1CC

COORH2.H3O反應(yīng)條件：無水操作鋅粉活化

Zn

+HCl(20%)

….

丙酮…..

乙醚

……干燥Reformatsky的應(yīng)用合成b-羥基羧酸酯合成b-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一O+

Zn +

BrCH2COOC2H5(Et)2Or.t.OH95%

~95%CH2COOC2H5RBr

CHCOOC2H5CHO

+Zn/PhH/Et2ORCH

CHCOOC2H5OHH2ORCH

CCOOC2H5還還RCH2CHCH2OH氧氧RCH2CHCHOOZn/

BrCH2COOC2H5OHCH2COOC2H5

H

-H2OCHCOOC2H5LiAlH4[O]CHCHOCH3COCH3

/(i-Pi-O)3Al99%OZn

/

BrCH2COOC2H596%COOC2H5LiAlH4CH2OH維生素A2).

Grignard反應(yīng)有機鹵化物與金屬鎂在無水醚存在下反應(yīng)生成格氏試劑(RMgX)，格氏試劑與羰基化合物（醛、酮等）反應(yīng)而得到相應(yīng)的醇類。RMgX1R

CHO1R

CHOMgXR1RR

CHOH

+

Mg(OH)XHCHORCH2OMgXRCH2OH

+

Mg(OH)XR1COR2R2R1

COMgXRR2R1

CROH

+

Mg(OH)X二、a-鹵烷基化反應(yīng)芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2(或AlCl3,SnCl4)或質(zhì)子酸（H2SO4，H3PO4，HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入鹵烷基（CH2Cl)的反應(yīng).O

+

HH2C

H2COHCH2OHArH+CH2OHHArCH2OH+HClArCH2OH

+ArCH2Cl+

H2O氯甲基化試劑多聚甲醛/鹵化氫；二甲氧基甲烷/氯化氫；氯甲基甲醚/氯化鋅；雙氯甲基甲醚/路易士酸等。CH3OCH2Cl+ZnCl2H3CO

CH2ClCH3OZnCl2+

CH2Cl+ArH

CH2ClZnCl2ArCH2Cl+

HCH3OZnCl2

+

HH3COZnCl2HCH3OH+

ZnCl2OOCH3H3CO+

(CH2O)n+

HCl70oCOOCH3H3COHOAcCH2Cl芳環(huán)上有釋電子基，有利于反應(yīng)進行；吸電子基則不利于反應(yīng)進行。氯甲基可以轉(zhuǎn)化為–CH2OH，-CH2OR，-CH2CN，-CHO，-

CH2NH2，-CH3

等基團，可以延長碳鏈。HCHO

/

HCl

/

HOAc

/

H

3PO

480

oC 77

%CHCl2KCN85%CH2

CNH

2O82%CH2

COOHBrH2CCH2BrNaHCO3

/

DMSOOHCCHO(CH2O)n

/

HBr80oC

,

32h55%115oC

,

3.5h37%三、a-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich

反應(yīng)具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進行反應(yīng)，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)。CORH2CR1+HCHO

+R2NHR2NCH2CHCR1ROMannich氨甲基化反應(yīng)含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被a-氨甲基取代，得到b-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng)稱為Mannich氨甲基化反應(yīng)。.HCl++CH3RCOCH2CH2N

CH3H2O.HClCH3CH3HCHO

HNRCOCH3含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨R2N

CH2HR'CH2NR2

+

HR'H

+

CH2NR2H2O

+R2NCH2R2NCH2OHR2NH

+

HCHO回顧:顛茄酮（莨菪堿）的合成1)

1902年，德國化學(xué)家Willstatter

(1915，Noble

Prize）21

steps,

overall

yield

0.7%2）1917年英國化學(xué)家Robinson

(1947年獲Noble

獎）3

steps,

overall

yield

90%Robinson為什么能發(fā)現(xiàn)這條合成路線？R1NHR2+HCHO+3R

R4OR3R4OR1NR2Mannich

Reaction

(1912)NCH3ONCH3OCOOHCOOHH,

-2

CO2pH=5COOH+

H2NCH3

+

OCH2CHOCH2CHOCOOHNHHOAcNH+

HCHO

+

(CH3)2NH

30440℃CH2N(CH3)2OH

C

H

+R2NHOHH

C

HNR2H2COCR1OR2NCH2CH2

CR1

+

OHOH

C

H

+2R

NHOHH

CNR2H

H

-H2OH

C

HNR2H2CCOHR1COHR2NH2CH2CR1 -H

OR