免疫學(xué)精選ppt課件09T細胞及其介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答

2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院1第九章T細胞及其介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答3T細胞發(fā)育與多樣性形成12T細胞表面標志與亞群T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院1第九章2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院29.1T細胞發(fā)育與多樣性形成體內(nèi)存在能特異性識別各種抗原的T細胞庫(Tcellrepertoire)。成熟T細胞庫具有兩個基本特性：TCR識別抗原受MHC限制，即不僅特異性識別已經(jīng)APC加工處理的抗原肽，而且須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子機體T細胞庫對自身抗原具有耐受性，一般不對自身MHC分子或與之結(jié)合的自身抗原分子產(chǎn)生應(yīng)答，即所謂自身耐受現(xiàn)象。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院29.12023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院3T細胞抗原識別受體胚系基因結(jié)構(gòu)抗原識別受體每種肽鏈的編碼基因可分為編碼V區(qū)的和編碼C區(qū)的兩大部分。TCR的β、δ鏈的V區(qū)基因?qū)嶋H上不是一個完整的V基因，而是由三種胚系基因片段在T細胞發(fā)育過程中拼接而成；這三種片段分別是：V基因片段，VariableGeneSegment；D基因片段，DiversityGeneSegment；J基因片段，JoiningGeneSegmentTCR的α、γ鏈的V基因只由V、J兩種胚系基因片段拼接而成。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院3T細胞抗2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院4TCR胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖Chr7Chr142023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院4TCR胚2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院5TCR胚系基因數(shù)據(jù)統(tǒng)計2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院5TCR胚2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院6組合造成的多樣性4880×1352+12×5×4×3×3≈600萬α鏈—(Chr14)：80×61=4880V(70-80)J(61)C(1)β鏈—(Chr7)：52×2×13=1352V(52)J1(6)D1(1)C1(1)D2(1)J2(7)C2(1)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院6組合造成2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院7TCR多樣性的形成組合造成的多樣性(combinatorialdiversity)連接造成的多樣性(junctionaldiversity)P區(qū)插入(P-nucleotideaddition)N區(qū)插入(N-nucleotideaddition)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院7TCR多2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院8T細胞是如何“煉”成的？陽性選擇陰性選擇2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院8T細胞是2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院9T細胞發(fā)育的陽性選擇(positiveselection)雙陰性細胞向胸腺皮質(zhì)深層遷移，同時先后發(fā)生TCRβ和TCRα基因重排和表達，這使CD4-CD8-細胞免于凋亡，并促使其逐漸發(fā)育為CD4+CD8+雙陽性細胞。若雙陽性細胞的TCR能與胸腺皮質(zhì)細胞表面MHC-Ⅱ或MHC-Ⅰ類分子以適當親和力結(jié)合，即繼續(xù)分化為CD4+或CD8+單陽性細胞若雙陽性細胞不能與MHC分子有效結(jié)合，則在胸腺皮質(zhì)中發(fā)生凋亡。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院9T細胞發(fā)2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院10T細胞發(fā)育的陰性選擇(negativeselection)經(jīng)歷陽性選擇后的單陽性細胞與位于胸腺皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處的樹突狀細胞和巨噬細胞（均高表達MHC-I和MHC-Ⅱ分子并呈遞自身抗原）接觸。若單陽性細胞能識別此自身抗原-MHC分子復(fù)合物，即激活程序性死亡，或無能(anergy)，而不能識別該復(fù)合物的單陽性細胞則能繼續(xù)發(fā)育。胸腺細胞通過陰性選擇而獲得對自身抗原的耐受性。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院10T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院11陽性選擇與陰性選擇示意圖2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院11陽性選T細胞發(fā)育小結(jié)皮質(zhì)髓質(zhì)double-negativeTcells(CD8-,CD4-)double-positiveTcells(CD8+,CD4+)CD8+Tcells

CD4+TcellsNa?veTcellsPositiveselectionNegativeselectionT細胞發(fā)育小結(jié)皮質(zhì)髓質(zhì)double-negativedou2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院139.2T細胞表面標志與亞群抗原識別受體復(fù)合物TCR-CD3輔助受體CD4和CD8協(xié)同刺激分子CD28、CD152、…絲裂原受體及細胞因子受體等2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院139.22023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院14TCR-CD3復(fù)合物示意圖

免疫受體酪氨酸活化基序

ITAM:immunoreceptor

tyrosine-basedactivationmotifDExxYxxL/I/V(x)6~7YxxL/I/V2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院14TCR2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院15CD3分子中ITAM示意圖胞膜-S—S-hdegITAMDExxYxxL/I/V(x)6~7YxxL/I/Vzz--S—S-ze2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院15CD32023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院16CD4BindingHIVBindingMHC-IILckC2VC2VThe3DstructureoftheCD4moleculebasedon1cdh.2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院16CD42023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院17CD8αβVBindingMHC-Iα3domain酪氨酸蛋白激酶Lck(p56)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院17CD82023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院18CD4+與CD8+T細胞抗原肽TCRMHC-I

CD8MHC-IICD4TCR2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院18CD42023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院19CD28分子胞漿區(qū)具有YMNM基序，Y170磷酸化后可募集含SH2結(jié)構(gòu)域的PI3K、Grb2、Gads等激酶，轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞活化的輔助信號，也稱協(xié)同刺激信號或第二信號！配體為B7分子CD28CrystalstructureofhumanCD28incomplexwiththeFabfragmentofamitogenicantibody(5.11A1)PDB:1YJD

NatImmunol2005;6:271-2792023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院19CD22023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院20CD152又名CTLA4胞漿含免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM),磷酸化后募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHPI/VxYxxL配體為B7分子StructureofmurineCTLA-4anditsroleinmodulatingTcellresponsiveness

PDB:1DQT

Science2000;290:816-8192023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院20CD12023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院21CD28與CD1522023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院21CD22023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院22CD2CD2又稱淋巴細胞功能相關(guān)抗原2(lymphocytefunctionassociatedantigen2,LFA-2),表達于T細胞、胸腺細胞和NK細胞。人CD2分子的配體是CD58(LFA-3)，表達于T、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、血小板、紅細胞以及某些非造血細胞表面。人T細胞能通過CD2與綿羊紅細胞（SRBC）結(jié)合形成花環(huán)，稱為E花環(huán)。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院22CD22023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院23CD154CD154（CD40配體，CD40L）屬腫瘤壞死因子超家族，為同源三聚體，主要表達在活化CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和γδT細胞。其配體為CD40分子，由245個氨基酸殘基組成，屬腫瘤壞死因子受體超家族；主要分布于B細胞、樹突狀細胞、活化單核細胞以及某些上皮細胞和內(nèi)皮細胞表面。T細胞表面CD40L與B細胞表面CD40結(jié)合，能提供B細胞活化所需的協(xié)同刺激信號。StructurebasedonPDB:1ALY2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院23CD12023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院24T細胞表面重要分子小結(jié)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院24T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院25T細胞表面重要分子小結(jié)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院25T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院26T細胞亞群αβT細胞與γδT細胞CD4+與CD8+T細胞初始T細胞、效應(yīng)T細胞、記憶T細胞效應(yīng)T細胞根據(jù)功能可分為輔助性T細胞(helperTlymphocyte,Th)Th0,Th1,Th2,Th3,Th17細胞毒性T細胞(cytotoxicTlymphocyte,Tc）Tc1,Tc2調(diào)節(jié)性T細胞(regulatoryTcell,Treg)nTreg,iTreg2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院26T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院27TCRαβ+T細胞與TCRγδ+T細胞2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院27TCR2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院28Th0、Th1、Th2細胞特性比較2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院28Th02023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院29Th1和Th2細胞的相互作用2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院29Th12023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院30T細胞亞群新進展2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院30T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院319.3T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答(immuneresponse)是指機體的免疫細胞對抗原進行識別，繼而活化、增殖、分化并最終產(chǎn)生對“非己”進行清除和排斥，對“自己”成分產(chǎn)生耐受效應(yīng)的過程。固有性免疫應(yīng)答（天然免疫應(yīng)答innateimmuneresponse；非特異性免疫應(yīng)答）物理屏障、物種屏障、吞噬細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B1細胞、補體適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse；特異性免疫應(yīng)答）αβT細胞、B2-細胞、抗原提呈細胞2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院319.32023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院32免疫應(yīng)答三階段2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院32免疫應(yīng)2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院33T細胞對抗原的識別多數(shù)T細胞不識別完整抗原，而是同時識別細胞膜表面的MHC-抗原肽復(fù)合物（雙識別）：CDR1和CDR2結(jié)合MHC分子多態(tài)性區(qū)和抗原肽的兩端，CDR3區(qū)結(jié)合位于抗原肽中央的T細胞表位T細胞識別抗原具有MHC限制性：CD4+

T細胞識別MHCⅡ-肽復(fù)合物；CD8+T細胞識別APC遞呈的MHCⅠ-肽復(fù)合物。識別主要發(fā)生在外周淋巴組織和靶抗原所在器官與組織2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院33T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院34T細胞識別的特點：雙識別2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院34T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院35T細胞活化的信號要求T細胞的活化劑：mitogen,mAb,sAg,AgT細胞活化需要雙信號第一信號（特異信號）：TCR與MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特異性結(jié)合，即抗原的特異性識別。CD4或CD8分子作為共受體，可分別與MHCⅡ或Ⅰ類分子非多態(tài)區(qū)結(jié)合，增強細胞間的粘附作用，并參與第一信號的啟動和轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二信號（協(xié)同刺激信號）：由細胞間粘附分子（協(xié)同刺激分子）對的相互作用提供。CD28-B7！2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院35T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院36T細胞活化需要雙信號的體外實驗證實2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院36T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院37T細胞活化需要雙信號示意圖2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院37T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院38T細胞識別：形成免疫突觸2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院38T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院39從免疫突觸形成到活化增殖分化2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院39從免疫2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院40TCR復(fù)合物及其輔助受體啟動T細胞活化信號2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院40TCR2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院41復(fù)習(xí)：信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域SH2結(jié)構(gòu)域（SrcHomology2）：約100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與含磷酸化酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（SrcHomology3）：約50~100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology）：約100~120個氨基酸組成，可以與膜上磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細胞膜上。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院41復(fù)習(xí)：2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院42具有SH2結(jié)構(gòu)的分子FynLckZAP-70LATPLC-γRAS（GAP）PI3K（P85）VAV……2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院42具有S2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院43T細胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院43T細胞免疫學(xué)精選ppt課件09T細胞及其介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院45以IL-2為例IL-2基因5’端調(diào)節(jié)區(qū)含有可與多個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點，這些轉(zhuǎn)錄因子包括：AP-1、NFκB(nuclearfactor-κB)、Oct-1和NFAT(nuclearfactorofactivatedTcell)未活化細胞的NFAT停留在胞漿中，而活化時則從胞質(zhì)進入胞核。NFAT作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白與AP-1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并作用于IL-2基因增強子，這對IL-2基因轉(zhuǎn)錄非常重要。DAG和Ca2+活化PKC，PKC使NF-κB與其抑制物IκB(inhibitorofNF-κB)解離，由胞漿轉(zhuǎn)移至胞核并增強基因轉(zhuǎn)錄。2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院45以IL2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院46T細胞基因活化與表達2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院46T細胞2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院47活化T細胞的效應(yīng)12023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院47活化T2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院48活化T細胞的效應(yīng)2：死亡之吻2023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院48活化T2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院49活化T細胞的效應(yīng)22023/7/26電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院49活化T2023/7/27電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院50Tc效應(yīng)機制:穿孔素-顆粒酶系統(tǒng)穿孔素(perforin)也稱為成孔蛋白(poreformingprotein，PFP)或細胞溶素(cytolysin)，由Tc細胞和NK細胞產(chǎn)生。該分子最初為70kDa的非活性前體，在酸性環(huán)境中其C末端可發(fā)生裂解，形成60kDa的活性形式。Tc細胞本身可表達或釋放A型硫酸軟骨素蛋白聚糖、硫酸軟骨素A和同源限制因子等保護性調(diào)節(jié)因子，故可避