化學(xué)治療藥概要課件

第九章化學(xué)治療藥ChemotherapeuticAgents第九章化學(xué)治療藥ChemotherapeuticAge化學(xué)治療概念的提出埃爾利希.P(PaulEhrlich)－1908年提出化學(xué)治療的概念磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究－化學(xué)治療的里程碑Magicbullet-能選擇性地殺死病原微生物，而不傷害人體的藥物?；瘜W(xué)治療概念的提出埃爾利希.P(PaulEhrlich化學(xué)治療（Chemotherapy)用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲以及惡性腫瘤，以緩解由它們所致疾病的治療.(簡稱化療）

化學(xué)治療（Chemotherapy)用化學(xué)藥物抑制或殺滅化學(xué)治療藥Chemotherapy

Agent)

是一類對寄生在人體中的細(xì)胞或細(xì)胞群有毒性而對宿主細(xì)胞無害的化學(xué)物質(zhì)。它包括抗微生物感染抗腫瘤化學(xué)治療藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗糖尿病化學(xué)治療藥等

化學(xué)治療藥ChemotherapyAgent)

是一ChemotherapeuticAgentsThepreventionortreatmentofdiseasebytheuseofchemicalsubstances.ChemotherapeuticAgentsThepre第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntimicrobialS一、磺胺類藥物（一）發(fā)展概述1發(fā)現(xiàn)百浪多息（Prontosil)-杜馬克（Domagk）1932年發(fā)現(xiàn)一、磺胺類藥物（一）發(fā)展概述2對氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基團磺胺（Sulfanilamide)-1908年合成2對氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基團磺胺（Sulfanilam3藥物化學(xué)史上重要的里程碑

開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元提出了“代謝拮抗”學(xué)說－開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑從副作用發(fā)現(xiàn)新藥

具有磺胺結(jié)構(gòu)的－利尿藥－降血糖藥氫氯噻嗪3藥物化學(xué)史上重要的里程碑

開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元氫氯噻嗪(二)作用機制（Wood-Fields學(xué)說）*1磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA利用使其蛋白質(zhì)合成受阻因此有抑菌作用。(二)作用機制（Wood-Fields學(xué)說）*1磺胺類藥物2對氨基苯甲酸（PABA）－是體內(nèi)合成葉酸的原料3

葉酸（FolicAcid）－為微生物生長中必要物質(zhì)，－構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料4輔酶（F)－為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。2對氨基苯甲酸（PABA）5競爭性拮抗(Bell-Roblin學(xué)說)-由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布－取代PABA位置生成無功能的化合物－阻礙DihydrfolicAcid生物合成－細(xì)菌生長受到阻礙5競爭性拮抗(Bell-Roblin學(xué)說)-由于結(jié)構(gòu)極為相6選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體可從食物中攝取FAH2微生物對磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)6選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫喋啶焦磷酸酯磺胺類藥物作用部位二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉磺胺類藥物作用的靶點二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類藥物作用的靶點二氫葉酸合成酶(三)代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長(三)代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合抗代謝物的設(shè)計生物電子等排原理（Bioisosterism）

抗代謝物的設(shè)計生物電子等排原理（Bioisosterism）（四)代表藥物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑（四)代表藥物磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine)1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide磺胺嘧啶(Sulfadiazine)1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2理化性質(zhì)堿性堿性酸性2理化性質(zhì)堿性堿性酸性酸堿性（1）稀鹽酸、強堿中溶解（2）Sulfadiazine鈉鹽水溶液－吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀酸堿性（1）稀鹽酸、強堿中溶解磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)

1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名4—氨基—N-(5—甲基異噁唑-3-基）-苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene

sulfonamide新諾明（SMZ)磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)

1結(jié)構(gòu)復(fù)方新諾明復(fù)方制劑－磺胺甲噁唑與抗菌增效劑甲氧芐氨

復(fù)方新諾明復(fù)方制劑3磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系(SAR)(1)氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須處于對位；（2）磺酰氨基上N單取代活性增強-雜環(huán)取代更佳；（3）4位氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性的關(guān)鍵3磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系(SAR)(1)氨基與磺酰氨基在苯4磺胺分類*（1）作用時間短效磺胺磺胺異惡唑中效磺胺磺胺嘧啶長效磺胺磺胺地托辛4磺胺分類*（1）作用時間（2）作用部位全身感染用磺胺磺胺甲基異惡唑腸道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰鈉（2）作用部位全身感染用磺胺磺胺甲基異惡二抗菌增效劑（一）抗菌增效劑指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和。二抗菌增效劑（一）抗菌增效劑1發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用對G+和G-具有廣泛的抑制作用美替普林溴莫普林1發(fā)現(xiàn)美替普林溴莫普林2作用機制*可逆性地抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制2作用機制*可逆性地抑制二氫葉酸還原酶*3增效的機制與磺胺類藥物聯(lián)用，*－使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷－抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，－使對細(xì)菌的耐藥性減少*3增效的機制與磺胺類藥物聯(lián)用，二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶磺胺類藥物作用部位TMP二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉4選擇性對二氫葉酸還原酶的親和力的差異對人和動物的要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱

人和動物的影響很小毒性較弱4選擇性對二氫葉酸還原酶的親和力的差異（二）甲氧芐氨嘧啶

Trimethoprim甲氧芐啶（二）甲氧芐氨嘧啶Trimethoprim1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]2應(yīng)用甲氧芐啶常與磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林也可以與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治2應(yīng)用甲氧芐啶常與磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用3合成沒食子酸（3，4，5－三羥基苯甲酸）為原料3合成沒食子酸（3，4，5－三羥基苯甲酸）為原料β-甲氧基-α