藥理學(xué)藥效學(xué)培訓(xùn)課件

藥理學(xué)藥效學(xué)學(xué)習(xí)要求與目的（一）熟悉藥物作用的選擇性（二）掌握藥物作用的兩重性1．治療作用2．不良反應(yīng)分類、概念及其特點(diǎn)。（三）藥物的量效關(guān)系1．掌握概念：閾濃度、安全有效范圍、常用量、效能、效價(jià)（強(qiáng)度）、治療指數(shù)。2．掌握量效曲線的意義。3．LD50、ED50、TI三者的定義及其相互關(guān)系。（四）熟悉藥物作用的機(jī)理：特異性藥物和非特異性藥物的作用機(jī)理（五）熟悉受體概念及類型、受體作用的基本方式與調(diào)節(jié)，親和力、內(nèi)在活性、掌握激動(dòng)藥、拮抗藥、配體等概念）。2藥理學(xué)藥效學(xué)主要內(nèi)容1、藥物作用的基本規(guī)律2、藥物的機(jī)制選擇性二重性差異性量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（重點(diǎn)※※※）（重點(diǎn)※※）3藥理學(xué)藥效學(xué)

第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第二章4藥理學(xué)藥效學(xué)血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:

對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用特異性

(Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)

改變機(jī)體原有的功能興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低5藥理學(xué)藥效學(xué)Glands（腺體）Eye（眼）SmoothmuscleHeart（心臟）BloodvesselCNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）二、選擇性(Selectivity)（理解※）毛果蕓香堿M-R在常用劑量下藥物只對(duì)少數(shù)器官或組織起作用，對(duì)其他器官組織作用少或無(wú)作用。選擇性具有相對(duì)性，與使用藥物的劑量有關(guān)6藥理學(xué)藥效學(xué)藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)·······對(duì)因治療對(duì)癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的三、二重性（治療作用和不良反應(yīng)）(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)7藥理學(xué)藥效學(xué)治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用1.副反應(yīng)(Sidereaction)※※※Ⅰ、是在治療劑量下產(chǎn)生的；Ⅱ、是藥物本身所固有的作用。Ⅲ、產(chǎn)生原因是藥物選擇性作用差,作用范圍廣泛。Ⅳ、對(duì)機(jī)體的影響輕。Ⅴ、副作用一般是可預(yù)料，但不可以避免。可以想法減輕的，例如麻黃堿8藥理學(xué)藥效學(xué)口干唾液分泌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥當(dāng)某一效應(yīng)被用作治療目的時(shí)，其它效應(yīng)就成了副作用。隨著用藥目的變化，副作用發(fā)生變化。擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌9藥理學(xué)藥效學(xué)2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎

(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變

(Mutagenesis)用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸損害肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)10藥理學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)

①

較嚴(yán)重；②

可預(yù)知；

③應(yīng)避免。2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸僅靠增加劑量或延長(zhǎng)療程而增加療效是不可取的，也是有危險(xiǎn)的。11藥理學(xué)藥效學(xué)

3.后遺效應(yīng)（Residualeffect）停藥后殘留藥物在閾濃度下引起的生物效應(yīng)用苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦12藥理學(xué)藥效學(xué)

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergy,allergicreaction）機(jī)理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同特點(diǎn):①與劑量無(wú)關(guān)，很小量即可引起;

②與原有效應(yīng)無(wú)關(guān);③用藥理拮抗藥解救無(wú)效;④僅見(jiàn)于少數(shù)特異質(zhì)病人。反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。少數(shù)人對(duì)藥物產(chǎn)生的病理性免疫應(yīng)答反應(yīng)13藥理學(xué)藥效學(xué)5.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳

(Reboundreaction)長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高14藥理學(xué)藥效學(xué)

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特點(diǎn)：①是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效③反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。15藥理學(xué)藥效學(xué)7.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)如：二重感染藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果8.藥物依賴性(drugdependence)病人連續(xù)使用藥物后產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象生理依賴性：（成癮性）反復(fù)使用藥物后造成的身體適應(yīng)狀態(tài)精神依賴性：（習(xí)慣性）在精神上形成周期性不間斷使用藥物的欲望16藥理學(xué)藥效學(xué)注意的問(wèn)題1、藥物與毒物沒(méi)有絕對(duì)的分界2、通過(guò)增加劑量以增大療效是不科學(xué)的3、“有病吃藥、無(wú)?。ǔ运帲?qiáng)身”說(shuō)法是錯(cuò)誤的4、禁止藥物濫用

反復(fù)使用與醫(yī)療目的無(wú)關(guān)的依賴性藥物或物質(zhì)Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.17藥理學(xué)藥效學(xué)藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二章18藥理學(xué)藥效學(xué)三、差異性（見(jiàn)第四章）19藥理學(xué)藥效學(xué)第二章

四、藥物的量效關(guān)系Dose-effectRelationship20藥理學(xué)藥效學(xué)1、劑量的概念A(yù)、劑量：是指每天的用藥量。（每次用量）B、根據(jù)藥物效應(yīng)劑量由小到大分為：

最小有效量：即剛能引起效應(yīng)的閾劑量。（對(duì)應(yīng)最小有效濃度）

常用量：對(duì)大多數(shù)人最適宜的治療劑量，又稱為治療量。有效并且不良反應(yīng)少、小。

極量：藥典中規(guī)定的治療劑量的極限。

最小中毒量：即剛能引起中毒的劑量。（對(duì)應(yīng)最小中毒濃度）

最小致死量：即剛能引起死亡的劑量。（對(duì)應(yīng)最小致死濃度）21藥理學(xué)藥效學(xué)2、量效關(guān)系（Dose-effectRelationship）在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)隨劑量增加而增加?！?/p>

量效關(guān)系可以用曲線表示-----量效曲線22藥理學(xué)藥效學(xué)3、量效曲線（Doseresponsecurve）23藥理學(xué)藥效學(xué)藥物濃度對(duì)數(shù)效應(yīng)強(qiáng)度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)或產(chǎn)生50%最大效應(yīng)的量量效曲線的意義24藥理學(xué)藥效學(xué)

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）使50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象發(fā)生毒性反應(yīng)的量

半數(shù)致死量（LD50或LC50）

引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象死亡的量4.藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(TherapeuticIndex,TI)

==LD50/ED50≥325藥理學(xué)藥效學(xué)100400TherapeuticIndex4001004TherapeuticIndex，TI表示藥物安全性26藥理學(xué)藥效學(xué)

安全范圍

(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。

治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。

適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無(wú)效。27藥理學(xué)藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物的好壞28藥理學(xué)藥效學(xué)藥物的效價(jià)強(qiáng)度

反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應(yīng)（效能）

反映藥物的內(nèi)在活性5.效能與效價(jià)強(qiáng)度29藥理學(xué)藥效學(xué)效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較30藥理學(xué)藥效學(xué)pD2pD2EmaxEmax>31藥理學(xué)藥效學(xué)構(gòu)效關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間的關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship)

了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計(jì)研制新藥。32藥理學(xué)藥效學(xué)五、構(gòu)效關(guān)系

（structure-activityrelationship）藥物取代部位和替代基團(tuán)361417嗎啡-OH-OH-H-CH3可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙嗎啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2納洛酮-OH=O-OH[C7-C8為單鍵]-CH2CH=CH233藥理學(xué)藥效學(xué)

結(jié)論化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其藥理效應(yīng)相似或相反

化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過(guò)同一機(jī)制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物的效應(yīng)

藥物結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長(zhǎng)短、立體異構(gòu)（手性藥物）、幾何異構(gòu)（順式或反式）的改變均可影響藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，影響藥效乃至毒性。34藥理學(xué)藥效學(xué)第二

節(jié)藥物作用機(jī)制MechanismsofDrugAction第二章35藥理學(xué)藥效學(xué)藥物的作用機(jī)制P13藥物作用機(jī)制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？理化反應(yīng)

◆參與/干擾細(xì)胞代謝

◆影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)◆影響酶的活性

◆作用于離子通道

◆影響免疫機(jī)制◆非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開(kāi)放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于受體36藥理學(xué)藥效學(xué)Endof1stsession

受體理論P(yáng)1337藥理學(xué)藥效學(xué)

藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第二章38藥理學(xué)藥效學(xué)Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子

一、受體概念39藥理學(xué)藥效學(xué)DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse血管收縮心率加快血壓升高藥物和特異性受體結(jié)合方式:離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaals

forces）(4)

共價(jià)鍵（covalentbonds

）40藥理學(xué)藥效學(xué)內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)Receptor

藥物41藥理學(xué)藥效學(xué)二、受體與藥物的相互作用（略）受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R]

DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）42藥理學(xué)藥效學(xué)

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時(shí)的藥物濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時(shí)，KD=D

43藥理學(xué)藥效學(xué)與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比pD2(=-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)44藥理學(xué)藥效學(xué)[DR]RTEEmax=100%≥

≥0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)激活受體的能力效能

45藥理學(xué)藥效學(xué)激動(dòng)藥（Agonist）既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物

=100％

部分激動(dòng)藥

(Partialagonist)有較強(qiáng)的親和力，有較弱的內(nèi)在活性的藥物0%<<100%

拮抗藥

（Antagonist）有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物

=0％四、作用于受體的藥物分類（重點(diǎn)※）46藥理學(xué)藥效學(xué)激動(dòng)藥（Agonist）部分激動(dòng)藥(Partialagonist)拮抗藥（Antagonist）11

47藥理學(xué)藥效學(xué)

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動(dòng)藥劑量后，其量效曲線平行右移競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合48藥理學(xué)藥效學(xué)激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥劑量比對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥）最大效應(yīng)（%）49藥理學(xué)藥效學(xué)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗藥時(shí)的Emax50藥理學(xué)藥效學(xué)激動(dòng)藥藥物的濃度對(duì)數(shù)最大效應(yīng)（%）Agonist＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥Agonist＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥51藥理學(xué)藥效學(xué)五、受體類型

(Receptorclasses)1.Ligandgatedionchannels(ionotropic)2.G-protein-coupledreceptors

3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)53藥理學(xué)藥效學(xué)1.門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）54藥理學(xué)藥效學(xué)4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化

離子通道開(kāi)放

膜去極化或超極化55藥理學(xué)藥效學(xué)2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與M-R,

-R、-R等56藥理學(xué)藥效學(xué)肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)57藥理學(xué)藥效學(xué)

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMPG-蛋白

(鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成58藥理學(xué)藥效學(xué)59藥理學(xué)藥效學(xué)3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小