帕金森病PD及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展課件

帕金森?。≒D）及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展帕金森病（PD）及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展概述PD是中老年人的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)為肢體震顫和少動(dòng)。1817年，英國(guó)醫(yī)生JamesParkinson報(bào)告了6例病例，稱之為“震顫麻痹”。為紀(jì)念這位科學(xué)家，后改稱“帕金森病”。PD的發(fā)病率隨年齡增高而增高，50歲以上發(fā)病率為500/10萬(wàn)人口，60歲以上1000/10萬(wàn)人口。概述PD是中老年人的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)PD的發(fā)病年齡在40~70歲之間，好發(fā)于60歲左右，多為散發(fā)型。遺傳不起重要作用。20歲以前發(fā)病的稱為青少年型，多與遺傳有關(guān)。在PD中，男性的比例比女性高，約為3：2。PD的發(fā)病年齡在40~70歲之間，好發(fā)于60歲左右，錐體外系的解剖和神經(jīng)遞質(zhì)1、錐體外系由基底節(jié)和腦腳核（紅核、黑質(zhì)、丘腦底核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）組成?；坠?jié)包括新紋狀體（尾狀核、殼核）和舊紋狀體（蒼白球）。黑質(zhì)是與紋狀體聯(lián)系的多巴胺能神經(jīng)元的所在地，殼核主要和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)（手足徐動(dòng)癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈病等），尾狀核則更多涉及情感和認(rèn)知過(guò)程（Huntington?。?，錐體外系的解剖和神經(jīng)遞質(zhì)1、錐體外系由基底節(jié)和腦腳核（紅核、蒼白球與肢體的肌張力、姿勢(shì)有關(guān)，丘腦底核與偏身投擲癥有關(guān)。蒼白球與肢體的肌張力、姿勢(shì)有關(guān)，丘腦底核與偏身投擲癥有關(guān)。2、基底節(jié)的直接通路和間接通路（調(diào)節(jié)錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能）直接通路：對(duì)丘腦神經(jīng)元去抑制，興奮運(yùn)動(dòng)。間接通路：抑制丘腦神經(jīng)元活動(dòng)，抑制運(yùn)動(dòng)。DA：興奮直接通路的D1受體，使運(yùn)動(dòng)興奮；興奮間接通路的D2受體，使運(yùn)動(dòng)易化。2、基底節(jié)的直接通路和間接通路（調(diào)節(jié)錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能）PD患者：黑質(zhì)致密部神經(jīng)元變性死亡，DA減少，從而使通過(guò)直接通路D1受體的興奮運(yùn)動(dòng)不能（相當(dāng)于直接通路抑制），同時(shí)使通過(guò)間接通路D2受體的運(yùn)動(dòng)易化也發(fā)生困難（相當(dāng)于間接通路激活），紋狀體Ach能神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng)，從而使患者產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)不能。PD患者：黑質(zhì)致密部神經(jīng)元變性死亡，DA減少，從而使通過(guò)直接Ach：增強(qiáng)間接環(huán)路抑制功能。Ach神經(jīng)元上有D2受體（抑制性），所以DA通過(guò)與D2受體結(jié)合來(lái)抑制其Ach的功能，即不能增強(qiáng)抑制功能，使其運(yùn)動(dòng)功能去抑制，而使其興奮。如DA減少，Ach功能得以釋放，又增強(qiáng)了間接環(huán)路的抑制功能。所以PD患者可以用抗膽堿能藥物等治療。Ach：增強(qiáng)間接環(huán)路抑制功能。Ach神經(jīng)元上有D2受體（3、神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元突觸傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，與基底節(jié)有關(guān)的遞質(zhì)有Glu、DA、GABA、Ach和5-HT等。Glu是皮質(zhì)紋狀體興奮性纖維和丘腦底核興奮性神經(jīng)元的遞質(zhì)。GABA大量存在于紋狀體、蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀部，為抑制性遞質(zhì)。3、神經(jīng)遞質(zhì)Ach在紋狀體中的含量最高，對(duì)紋狀體神經(jīng)元有興奮作用。兒茶酚胺（DA、NA、Adr）中，DA最受重視。DA在黑質(zhì)及紋狀體中的含量最高。它分為D1受體簇（D1和D5）及D2受體簇（D2、D3和D4）。除D5受體外，其余4種均發(fā)現(xiàn)與臨床疾病有關(guān)。5-HT在腦干中縫核處最多，它的減少，使組織胺的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)。Ach在紋狀體中的含量最高，對(duì)紋狀體神經(jīng)元有興奮作4、DA的合成、釋放和失活。先是人體從食物中攝取酪氨酸，在外周酪氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為左旋多巴。酪氨酸羥化酶（TH）是一種重要的限速酶。左旋多巴被CNS的多巴胺神經(jīng)元攝取后，經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺，儲(chǔ)存在多巴胺神經(jīng)元的囊泡中。多巴胺的釋放有兩種方式：一種是鈣離子依賴過(guò)4、DA的合成、釋放和失活。程；一種是彌散過(guò)程。多巴胺的滅活有兩種途徑：一是通過(guò)多巴胺神經(jīng)元重吸收；另一種是通過(guò)MAO和COMT的破壞使其分解。多巴胺的主要代謝產(chǎn)物為二羥苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）。5、神經(jīng)遞質(zhì)的生理作用神經(jīng)系統(tǒng)要發(fā)揮正常的生理功能，往往程；一種是彌散過(guò)程。多巴胺的滅活有兩種途徑：一是通過(guò)多巴胺神需要不同遞質(zhì)的協(xié)調(diào)作用。當(dāng)遞質(zhì)間作用不平衡時(shí)就會(huì)出現(xiàn)各種臨床癥狀。正常情況下，黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)通路對(duì)紋狀體的膽堿能神經(jīng)元起抑制作用，GABA則對(duì)DA能神經(jīng)元起抑制作用，而GABA是由谷氨酸合成。PD的發(fā)生與DA-Ach、5-HT-組胺兩大系統(tǒng)平衡失調(diào)有關(guān)。需要不同遞質(zhì)的協(xié)調(diào)作用。當(dāng)遞質(zhì)間作用不平衡時(shí)就會(huì)出現(xiàn)各種臨床6、PD的病理生化改變PD最早的病理研究始于1895年。它的主要病理生化改變是：黑質(zhì)致密部含色素的DA能神經(jīng)元變性、缺失（70%~80%），胞漿內(nèi)出現(xiàn)特異的Lewy小體（細(xì)胞漿嗜酸性包涵體）。6、PD的病理生化改變PD的病因1、遺傳性PD的遺傳不起重要作用，少數(shù)家系呈AD遺傳。1996年，美國(guó)發(fā)現(xiàn)一AD遺傳家系的PD致病基因位于4q21~23上。1997年和1998年相繼發(fā)現(xiàn)-Synuclein基因的突變可引起AD遺傳性家族性PD。Parkin基因突變是早發(fā)性AR遺傳性家族性PD的常見(jiàn)原因，解毒酶基因突變?cè)黾覲D的病因1、遺傳性PD危險(xiǎn)性（患者肝細(xì)胞色素P450中缺乏一種酶），Nurrl基因缺陷可能是PD的危險(xiǎn)因子，DAT的基因突變可能增加PD的易感性。PD危險(xiǎn)性（患者肝細(xì)胞色素P450中缺乏一種酶），Nurrl2、環(huán)境暴露因素？如含有MPTP基團(tuán)成分的除草劑或殺蟲劑的使用（如百草枯等）。MPTP本身并無(wú)毒性，但它的氧化物對(duì)黑質(zhì)含黑色素的神經(jīng)元有特殊的選擇性毒性。它主要通過(guò)抑制線粒體膜上的呼吸鏈與復(fù)合體I而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。2、環(huán)境暴露因素？其它因素有錳礦工人、長(zhǎng)期飲用井水者、長(zhǎng)期接觸CO、Mg、二硫化碳、氰化物的人。但這些環(huán)境因素主要影響蒼白球，而非黑質(zhì)。其它因素有錳礦工人、長(zhǎng)期飲用井水者、長(zhǎng)期接觸CO、M3、可能是多因素的，環(huán)境+遺傳。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，家族性與散發(fā)性有不同機(jī)制，家族性可能是單基因控制的遺傳性疾病，而散發(fā)性可能是遺傳易感性與一種或多種環(huán)境觸發(fā)因素的共同作用，其中環(huán)境因素主要指毒素MPTP。3、可能是多因素的，環(huán)境+遺傳。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，家族性與4、危險(xiǎn)因素：頭部外傷和家族史是重要的危險(xiǎn)因素（意大利），在職業(yè)與PD的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)（加拿大）從事林業(yè)、礦山、石油工業(yè)、醫(yī)務(wù)、教育工作增加患病危險(xiǎn)因素，而從事家務(wù)的婦女患病率較低。另外，吸煙、飲咖啡、喝綠茶等能降低患病的危險(xiǎn)性。4、危險(xiǎn)因素：頭部外傷和家族史是重要的危險(xiǎn)因素（意大利），在

多巴胺能神經(jīng)元死亡的可能機(jī)制1、氧化應(yīng)激人體內(nèi)抗氧化機(jī)制（GSH、GSH過(guò)氧化物酶、SOD等）和促自由基因子（MPTP的代謝產(chǎn)物、元素鐵、過(guò)量的DA）的失衡，使人體內(nèi)如氧自由基、過(guò)氧化氫、羥自由基等對(duì)黑質(zhì)DA都有損傷。多巴胺能神經(jīng)元死亡的可能機(jī)制1、氧化應(yīng)MPTPMPP+多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)入線粒體抑制復(fù)合物Ι活性氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生了大量氧自由基神經(jīng)元變性死亡。DA氧化為半醌衍生物，在MAO-B的作用下，產(chǎn)生過(guò)氧化氫，損傷細(xì)胞。MPTPMPP+多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)入線粒體抑制2、興奮性氨基酸作用：有谷氨酸、天門冬氨酸等，體內(nèi)EAA的受體有三種，其中NMDA受體介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。谷氨酸細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，線粒體呼吸鏈功能受損細(xì)胞株能量衰竭，緩慢去極化細(xì)胞變性死亡。谷氨酸激活NMDA受體產(chǎn)生NO直接殺傷神經(jīng)細(xì)胞。2、興奮性氨基酸作用：有谷氨酸、天門冬氨酸等，體內(nèi)EAA的受3、鈣的細(xì)胞毒作用指神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增高可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性，而鈣結(jié)合蛋白則有神經(jīng)保護(hù)作用。PD患者腦黑質(zhì)、紋狀體區(qū)域鈣結(jié)合蛋白CaBP28K含量及其mRNA表達(dá)較正常人明顯降低胞內(nèi)鈣緩沖失衡導(dǎo)致Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。3、鈣的細(xì)胞毒作用4、免疫學(xué)異常PD病人的血漿、CSF具有抑制大鼠中腦DA能神經(jīng)元的生長(zhǎng)的功能，推測(cè)含有抗DA能神經(jīng)元的抗體。4、免疫學(xué)異常5、細(xì)胞凋亡

上述資料表明，氧化應(yīng)激、線粒體功能破壞、興奮性氨基酸作用、鈣的細(xì)胞毒作用、免疫學(xué)異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏均可能是PD細(xì)胞變性的最重要啟動(dòng)劑或介導(dǎo)劑。不管是哪種因素觸發(fā)，細(xì)胞最終都是以凋亡（染色體凝固和體積縮小）或壞死的結(jié)局而死亡。5、細(xì)胞凋亡

上述資料表明，氧化應(yīng)激、線粒體功能破壞多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與帕金森病1、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）是一種膜蛋白，位于DA神經(jīng)元突觸前膜，在正常生理?xiàng)l件下，DAT的主要功能是再攝取釋放到突觸間隙的DA，限制多巴胺受體激活的時(shí)間、程度和范圍，中止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞，調(diào)節(jié)多巴胺在突觸間隙的濃度。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與帕金森病1、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）2、DAT參與PD發(fā)病機(jī)制與PD發(fā)病有關(guān)的外源性神經(jīng)毒物如MPP+是利用DAT進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的。因此，DAT在PD發(fā)病機(jī)制中的作用也引起了人們的關(guān)注。如DAT跨膜疏水功能區(qū)的突變可引起轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)的MPP+增加。DAT可能是部分PD患者環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的焦點(diǎn)。2、DAT參與PD發(fā)病機(jī)制3、DAT和PD的診斷4、DAT阻滯劑與PD的預(yù)防及治療DAT具有轉(zhuǎn)運(yùn)MPP+等神經(jīng)毒物功能，運(yùn)用DAT阻滯劑，抑制MPP+的攝取，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，則有可能成為環(huán)境毒物暴露下的早期干預(yù)開(kāi)辟一個(gè)全新的途徑。PD患者突觸間隙DA減少，運(yùn)用DAT阻滯劑，有可能使間隙中的DA增高而使臨床癥狀改善。3、DAT和PD的診斷PD的臨床表現(xiàn)PD的主要臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強(qiáng)直、行動(dòng)緩慢和姿勢(shì)不穩(wěn)。其中靜止性震顫和行動(dòng)緩慢是PD最典型的體征。初發(fā)癥狀以震顫最多（60%~70%），步行障礙（12%）、肌強(qiáng)直（10%）、動(dòng)作緩慢（10%）等次之。其它尚有寫字過(guò)小、面具臉、植物神經(jīng)功能下降、疼痛等。PD的臨床表現(xiàn)PD的主要臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強(qiáng)直PD的診斷PD病人起病較不為人注意，在起病的初期很少同時(shí)具備四大癥狀。為了加強(qiáng)早期診斷，神經(jīng)科醫(yī)生制定了一套診斷帕金森氏病的標(biāo)準(zhǔn)。(1)病人必須存在至少兩個(gè)下列主要癥狀：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)；但至少要包括靜止性震顫或運(yùn)動(dòng)遲緩其中的一項(xiàng)。PD的診斷PD病人起病較不為人注意，在起病的初期很少同(2)病人的帕金森氏病癥狀不是由于腦外傷、腦腫瘤、病毒感染、腦血管疾病或其它已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物、化學(xué)毒物所引起。(3)病人必須沒(méi)有小腦、腦干等損害、肌肉萎縮、體位性低血壓。(4)左旋多巴治療有效。(5)病人的癥狀和體征在初發(fā)時(shí)或病程中有不對(duì)稱性表現(xiàn)。(2)病人的帕金森氏病癥狀不是由于腦外傷、腦腫瘤、病毒感染、依此，帕金森氏病的診斷可分為以下三類：(1)可能是帕金森氏?。壕邆渖鲜?—4條。(2)基本是帕金森氏?。壕邆渖鲜?—5條。(3)肯定是帕金森氏?。壕邆渖鲜?—5條，加上病理確診。

依此，帕金森氏病的診斷可分為以下三類：可能是帕金森氏病的診斷可用于日常臨床診斷和治療。而基本是帕金森氏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)可應(yīng)用于病因研究和流行病學(xué)調(diào)查。可能是帕金森氏病的診斷可用于日常臨床診斷和治療。而基PD的鑒別診斷同時(shí)，PD要與繼發(fā)性帕金森綜合征、原發(fā)性震顫、帕金森疊加綜合征、遺傳變性性帕金森綜合征等相鑒別。PD的鑒別診斷同時(shí)，PD要與繼發(fā)性帕金森綜合征、原發(fā)PD診斷的研究1、DAT密度用于早期診斷在PD患者中，隨著黑質(zhì)細(xì)胞的變性死亡，其投射到紋狀體的神經(jīng)末梢上的DAT也隨之消逝減少，基底節(jié)區(qū)DAT早期即較正常人降低了65%左右。利用PET作全腦顯像可以發(fā)現(xiàn)PD患者的基底節(jié)區(qū)DAT密度較正常人為低，由此這一檢查可以成為PD早期診斷的客觀指標(biāo)。但由PD診斷的研究1、DAT密度用于早期診斷于PET過(guò)于昂貴，且所用的放射性核素半衰期太短，因此目前應(yīng)用PET進(jìn)行DAT臨床檢測(cè)尚難以推廣。近年來(lái)，隨著SPE-CT功能顯象設(shè)備的顯著改進(jìn)，使之成為目前DAT檢測(cè)的常用手段，配用的放射性示蹤劑以123I--CIT應(yīng)用最為廣泛。2、外周血淋巴細(xì)胞的DAT功能檢測(cè)于PET過(guò)于昂貴，且所用的放射性核素半衰期太短，因此目前應(yīng)用3、Altropane用于早期診斷Boston生命科學(xué)公司近日宣布，Altro-pane將用于PD的早期診斷，利用StriatalBindingPotential(SBP)來(lái)間接地測(cè)量大腦紋狀體中產(chǎn)生多巴胺神經(jīng)元數(shù)目，早期PD患者SBP值明顯低于健康志愿者。3、Altrop