無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理環(huán)境控制培訓(xùn)

無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)境控制質(zhì)量部楊雪內(nèi)容簡(jiǎn)介醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）相關(guān)法規(guī)中關(guān)于潔凈室（區(qū)）的內(nèi)容比較潔凈室（區(qū)）的測(cè)試/維護(hù)及驗(yàn)證醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

——無菌醫(yī)療器械的專用要求為了最大程度的降低污染，無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)首先要有整潔、衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境。環(huán)境不好不僅不能確保無菌醫(yī)療器械的質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)造成凈化系統(tǒng)成本的增加。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的加工廠要選擇在衛(wèi)生條件好、空氣清新、大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環(huán)境好的地區(qū)建設(shè)。如農(nóng)村、城市遠(yuǎn)郊等，不宜選擇在有嚴(yán)重空氣污染的城市工業(yè)區(qū)。特別是加工廠的周圍不能有嚴(yán)重的空氣和水等的污染源。廠址還應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。潔凈廠房與市政主要交通干道之間的距離最好在100米以外，但考慮到廠區(qū)總平面布置的可能性以及廠區(qū)圍墻或廠內(nèi)綠化的阻塵作用等因素，潔凈廠房與主要交通干道之間的距離不宜小于50米。廠區(qū)內(nèi)的環(huán)境廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔灰獙?duì)無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)造成污染。廠區(qū)內(nèi)主要道路要寬暢，路面平整，并選擇不易起塵的材料建造。廠區(qū)的布局要合理，行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)不能對(duì)生產(chǎn)區(qū)有不良影響，人流、物流設(shè)置合理。潔凈室（區(qū)）周圍要清潔、整齊。要盡量減少露土面積，擴(kuò)大綠地面積。因?yàn)榫G化有良好的吸塵、阻塵作用，且綠化宜以種植草坪為主，種植對(duì)大氣含塵、含菌濃度不產(chǎn)生有害影響的林木，宜種植枝葉茂盛的常綠樹種，但不宜種花和產(chǎn)生花絮、絨毛、粉塵等對(duì)大氣有不良影響的樹種。潔凈級(jí)別的設(shè)置無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的潔凈度等級(jí)，按潔凈室（區(qū)）空氣中的含塵濃度和含菌量，分為四個(gè)等級(jí)：100級(jí)、10，000級(jí)、100，000級(jí)、300，000級(jí)。潔凈度級(jí)別塵埃最大允許數(shù)，個(gè)/m3微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm沉降菌數(shù)，CFU/皿浮游菌數(shù)，CFU/m3100級(jí)10，000級(jí)100，000級(jí)300，000級(jí)3，500350，0003，500，00010，500，00002，00020，00060，0001310155100500—空氣過濾和送風(fēng)系統(tǒng)空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)向潔凈室（區(qū)）輸送潔凈空氣，以控制和調(diào)節(jié)潔凈室（區(qū)）內(nèi)的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、塵埃數(shù)、菌落數(shù)等環(huán)境參數(shù)。各級(jí)別潔凈度的空氣凈化處理一般應(yīng)采取初效、中效、高效過濾器三級(jí)過濾。獨(dú)立的潔凈車間應(yīng)采用集中式中央凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)。空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)合理布置送風(fēng)口和回風(fēng)口。凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)或氣體的生產(chǎn)工序不應(yīng)利用回風(fēng)，還應(yīng)設(shè)局部排風(fēng)裝置，排風(fēng)裝置應(yīng)有防倒灌措施，如中效過濾排風(fēng)機(jī)組。送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖，系統(tǒng)的開啟程序?yàn)橄乳_送風(fēng)，再開回風(fēng)和排風(fēng)機(jī)，關(guān)閉時(shí)聯(lián)鎖程序應(yīng)相反?；仫L(fēng)口必須有初效過濾器，以防止在關(guān)閉風(fēng)機(jī)時(shí)，外界空氣中的塵埃倒灌入潔凈室（區(qū)）。初、中效過濾器的濾材應(yīng)視情況定期清洗，晾于后可重復(fù)使用；高效過濾器如發(fā)現(xiàn)風(fēng)速降至最低限，經(jīng)清洗或更換初、中效過濾器后風(fēng)速仍不能提高，或出現(xiàn)無法修補(bǔ)的滲漏應(yīng)予以更換。氣流組織潔凈室（區(qū)）的氣流應(yīng)滿足潔凈度和人體健康的要求，如關(guān)鍵工作操作點(diǎn)應(yīng)位于潔凈空氣流的上風(fēng)側(cè)，對(duì)散發(fā)有害物質(zhì)的工作點(diǎn)，人的頭部應(yīng)避免在其空氣流正對(duì)的下風(fēng)側(cè)。應(yīng)使?jié)崈羰遥▍^(qū)）氣流流向單一。非單向流潔凈室內(nèi)設(shè)置操作臺(tái)時(shí)，其位置應(yīng)遠(yuǎn)離回風(fēng)口。產(chǎn)品也不應(yīng)擺放在回風(fēng)口附近，因?yàn)榛仫L(fēng)口處的潔凈度比較差?；仫L(fēng)口應(yīng)均勻布置在潔凈室（區(qū)）的下部，高度應(yīng)低于工作臺(tái)面。潔凈室（區(qū)）內(nèi)有局部排風(fēng)裝置時(shí)，其位置應(yīng)設(shè)在工作室氣流的下風(fēng)側(cè)，以免氣流短路。工藝布局工藝流程和潔凈度器具清洗潔具中間存放物料傳遞壓差梯度HVAC的布局原則潔凈房間一般被設(shè)計(jì)程有特殊目的地功能性單元。一個(gè)正確設(shè)計(jì)的潔凈房間是由容易清潔和消毒的材料制成的。好的設(shè)計(jì)包括無縫、樓板與墻的接口應(yīng)該圓滑，樓板、墻體、天花板應(yīng)該平滑、堅(jiān)硬的表面可以清洗。天花板和高效過濾器的位置應(yīng)被設(shè)計(jì)成能夠保護(hù)無菌物料不被污染。潔凈房間應(yīng)該不含有不必要的裝置和固定設(shè)備，物料。如果可行，設(shè)備應(yīng)被設(shè)計(jì)能夠滅菌，拆裝簡(jiǎn)單應(yīng)該也是重要的考慮因素。潔凈室的設(shè)備對(duì)環(huán)境的影響設(shè)計(jì)時(shí)也應(yīng)涉及。積聚微粒的平面和凹凸物都應(yīng)該避免。在100級(jí)區(qū)域，設(shè)備不應(yīng)該阻隔氣流。自動(dòng)控制系統(tǒng)應(yīng)涉及由空氣處理系統(tǒng)或設(shè)備的關(guān)閉而引起的非典型性環(huán)境。生產(chǎn)環(huán)境的污染與生產(chǎn)環(huán)境質(zhì)量相關(guān)的微粒污染微生物的污染途徑通常有4種：A：自身污染－－由于患者或工作人員自身帶菌而污染B：接觸污染－－由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染C：空氣污染－－由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染D：其他污染－－由于昆蟲等其他因素而污染。細(xì)菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物污染源污染類型示例來源:（舉例）處理方法:（舉例）非活性（粒子）—金屬斑點(diǎn)—服裝纖維—設(shè)備—員工服裝—外界空氣—水供應(yīng)－浮游粒子通過HEPA過濾－接觸地方清洗和滅菌－水純化系統(tǒng)活性（微生物）－細(xì)菌－發(fā)酵菌－人員－水－外界空氣－設(shè)備，工具－輔料，原料藥－限制無菌核心干擾－浮游粒子通過HEPA過濾－液體無菌過濾（0.2um）－組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素（通常和浮游細(xì)菌不相關(guān)）－來自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)候之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置－熱苛性鈉溶液－高溫（＞200℃）根據(jù)時(shí)間決定無菌檢查無菌檢查是一項(xiàng)破壞性試驗(yàn)，因此不得不使用抽樣檢查的方法無菌檢查的可信度是比較低批產(chǎn)品的污染率越低，根據(jù)無菌檢查結(jié)果來判定批藥品是否無菌的風(fēng)險(xiǎn)就越大無菌檢查可能出現(xiàn)的“假陰性”和“假陽性”困擾無菌檢查：最大限度減少假陽性結(jié)果無菌試驗(yàn)室無菌實(shí)驗(yàn)室必須能提供與生產(chǎn)區(qū)域相同或更好的無菌保證能力實(shí)驗(yàn)室控制（環(huán)境監(jiān)測(cè)）必須和生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)一樣嚴(yán)格，以保證維持無菌條件并能提供關(guān)鍵信息檢驗(yàn)人員無菌檢查人員的資質(zhì)應(yīng)有記錄無菌檢查：局限性和取樣由于樣品數(shù)量少，無菌檢查檢測(cè)出污染的能力受到限制10,000個(gè)一批的產(chǎn)品中，污染水平是0.1%，無菌檢查取樣量為20個(gè)，則這批產(chǎn)品通過無菌檢查的可能性為98%樣品應(yīng)能代表整個(gè)批次空氣凈化的主要過程一是利用過濾器有效地控制送入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都會(huì)依附在微粒上，微粒過濾同時(shí)也濾掉了細(xì)菌；二是利用合理的氣流組織排除已經(jīng)發(fā)生的污染，由送風(fēng)口送入潔凈空氣，使室內(nèi)產(chǎn)生的微粒和細(xì)菌被潔凈空氣稀釋后強(qiáng)迫其由回風(fēng)口進(jìn)入系統(tǒng)的回風(fēng)管路，在空調(diào)設(shè)備的混合段和從室外引入的經(jīng)過過濾的新風(fēng)混合，再經(jīng)過進(jìn)一步過濾后又進(jìn)入室內(nèi)，通過反復(fù)的循環(huán)就可以把污染控制在一個(gè)穩(wěn)定的水平上，這個(gè)水平就應(yīng)該低于相應(yīng)的潔凈度級(jí)別；三是通過調(diào)整，使不同級(jí)別潔凈室室內(nèi)的空氣靜壓大于5帕，與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。空氣凈化系統(tǒng)的三級(jí)過濾示意圖潔凈室的概念潔凈室不僅僅限于“潔凈”，而是一個(gè)對(duì)換氣次數(shù)、靜壓差、溫度、濕度、照度等都有要求的綜合體。潔凈室是空氣的潔凈度達(dá)到一定級(jí)別的可供人活動(dòng)的空間，其功能是控制微粒的污染。對(duì)于潔凈室的質(zhì)量來說，設(shè)計(jì)、施工和運(yùn)行管理各占三分之一。檢查要點(diǎn)：檢查潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)過程的確定及在相關(guān)文件中的標(biāo)識(shí)；核查潔凈室（區(qū)）的潔凈度級(jí)別確定必須符合“設(shè)置原則”的要求；通過潔凈區(qū)檢（監(jiān)）記錄檢查壓差梯度的合理性潔凈室的基本要求HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關(guān)維護(hù)設(shè)施應(yīng)遵循物料和產(chǎn)品發(fā)生任何污染的危險(xiǎn)度降至最低的原則。當(dāng)生產(chǎn)技術(shù)不能保證生產(chǎn)不受污染或不能有效排除污染時(shí)，該生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別應(yīng)在條件許可的前提下提高內(nèi)表面應(yīng)平整光滑，無顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應(yīng)使用現(xiàn)行的設(shè)計(jì)和安裝標(biāo)準(zhǔn)對(duì)潔凈室（區(qū)）測(cè)試的規(guī)定換氣次數(shù)（截面平均風(fēng)速）溫度相對(duì)濕度靜壓差懸浮粒子浮游菌沉降菌噪聲照度各國法規(guī)的比較藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2001年修訂）CodeofGMPforMedicinalProducts(Sept.2004，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2008，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP32GB50073－2002潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗(yàn)收規(guī)范等人員和物品的出入控制在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，所需工作人員應(yīng)滿足最小數(shù)量，同時(shí)，潔凈環(huán)境以外區(qū)域的工作人員也應(yīng)盡可能監(jiān)控。這在滿足測(cè)試條件時(shí)尤其重要；不得在潔凈室（區(qū)）內(nèi)佩戴腕表和飾物、不得化妝；所有的工作人員，包括與測(cè)試、維護(hù)有關(guān)的人員，應(yīng)該定期接受與潔凈室（區(qū)）生產(chǎn)有關(guān)的培訓(xùn)，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識(shí)和基本微生物知識(shí)潔凈室（區(qū)）的測(cè)試人員應(yīng)進(jìn)行本專業(yè)的培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資格后才能履行對(duì)潔凈室（區(qū)）